Změna v preskripci antikoagulační terapie ve vztahu k závažné epistaxi

Souhrn

Úvod: Epistaxe je cévní krvácení v oblasti nosní sliznice. Antikoagulační terapie zvyšuje četnost záchytu epistaxe. Antikoagulancia se dle účinku dělí na přímá a nepřímá. Přímá antikoagulancia jsou především NOAC (novel oral anticoagulants). Do skupiny nepřímých antikoagulancií řadíme warfarin. Metodika: Retrospektivní studie hodnotí přínos zavedení NOAC pro otorinolaryngologii v souvislosti se vznikem závažné epistaxe. Srovnává počet hospitalizovaných dospělých pacientů s epistaxí v průběhu 6 let při léčbě warfarinem a NOAC, kteří byli hospitalizováni s epistaxí na ORL oddělení Krajské nemocnice Tomáše Bati (KNTB) ve Zlíně v letech 2017–2022. Dále byl sledován věk pacientů a pohlaví. Závažnost epistaxe byla hodnocena ve vztahu k použité nosní tamponádě a celkové anestezii. Byl popsán vztah s daty Státního ústavu pro kontrolu léčiv (SÚKL) o počtu vydaných antikoagulačních léčiv. Výsledky: Během 6 let bylo pro epistaxi hospitalizováno celkem 221 pacientů, 32 užívalo warfarin a 20 NOAC. Průměrný věk pacientů s antikoagulační léčbou byl 78 let, v zastoupení 61,5 % mužů a 38,5 % žen. V průběhu let vidíme pokles počtu epistaxí u pacientů s warfarinem, s NOAC je počet stacionární. Dle statistiky SÚKL o dodaných preparátech do lékáren v roce 2017 a 2022 došlo ke snížení preskripce warfarinu o 44 % a naopak ke zvýšení NOAC až o 170 %. Závěr: Poklesem preskripce warfarinu pozorujeme snížený počet hospitalizací se závažnou epistaxí s tímto typem léčby. Naopak nárůst antikoagulační terapie preparáty ze skupiny NOAC nevede ke zvýšení záchytu epistaxí, z čehož profituje i ORL obor.

Klíčová slova:

NOAC – antikoagulancia – warfarin – epistaxe

Úvod

Epistaxe

Epistaxe je přechodné krvácení z porušených cév v oblasti nosní sliznice. Během života se s ní setká až 60 % populace [1]. Pouze 6 % případů vyžaduje odborné lékařské ošetření. Vyskytuje se nejčastěji ve dvou věkových rozmezích, děti kolem 10 let a dospělí ve věku 70–79 let. Častější je výskyt v zimních měsících [2]. Ženy v období před menopauzou trpí na epistaxe méně často než muži díky ochrannému vlivu estrogenu [3]. Mezi hlavní rizikové faktory pro vznik epistaxí u dospělých pacientů se řadí antikoagulační terapie [4].

Nos je velmi bohatě cévně zásoben větvemi a. carotis externa i a. carotis interna vzájemně spojenými četnými anastomózami, žilní krev je odváděna do v. jugularis interna. Přibližně 90 % epistaxí vzniká z přední části nosního septa z oblasti bohaté venózní pleteně známé jako locus Kiesselbachi [5,6]. Dalším zdrojem přední epistaxe může být jedna z konečných větví a. ethmoidalis anterior známá jako S-point na nosním septu v úrovni úponu střední nosní skořepy. Může způsobovat závažnou epistaxi pro svůj arteriální charakter s dorzálním zatékáním krve, bývá často zaměněna za zadní epistaxi. Zadní epistaxe se typicky vyskytuje podél nosního septa v dorzálních částech nosní dutiny nebo v nosohltanu a vzniká většinou z větví a. sphenopalatina, z ethmoidálních arterií méně často [7]. Druhá známá venózní pleteň je Woodrufova pleteň, která je uložena na zadním konci dolní skořepy.

Příčiny vzniku epistaxí můžeme dělit na místní a celkové. Mezi místní příčiny patří trauma obličeje, akutní nebo chronická rinosinusitida, nádory, chirurgické výkony, mechanické dráždění, cizí tělesa, nazální aplikace drog, těžké ataky kašle, adenoidní vegetace. K celkovým příčinám řadíme léčbu antikoagulancii, antiagregancii, hypertenzi, cévní a hematologická onemocnění, jaterní, ledvinové a srdeční selhání, horečnaté infekce, hypovitaminózu vitaminu C, gestózy v graviditě.

Antikoagulancia

Antikoagulační léčiva snižují srážlivost krve, blokují koagulační faktory, a tím i vlastní koagulaci. Antikoagulancia jsou široce používána v mnoha interních i chirurgických oborech při stavech a onemocněních spojených s rizikem vzniku trombózy a následné embolie [8]. Obecně má klíčovou roli v koagulační kaskádě faktor II (trombin), který nejen dokončuje koagulační kaskádu, tedy přeměnu fibrinogenu na fibrin, ale také aktivuje další koagulační i antikoagulační faktory, aktivuje trombocyty prostřednictvím receptorů a ovlivňuje endotelové buňky [9]. Antikoagulancia lze rozdělit dle mechanizmu účinku na přímá a nepřímá. Přímá antikoagulancia inaktivují samotné koagulační faktory přítomné v plazmě, zatímco nepřímá antikoagulancia ovlivňují koagulační faktory snížením jejich tvorby v játrech.

Přímá antikoagulancia

Přímá antikoagulancia blokují především trombin a/nebo faktor Xa. Dělí se na přímé a nepřímé inhibitory.

Nepřímé inhibitory působí prostřednictvím aktivace antitrombinu (AT III), který přirozeně inhibuje trombin. Na tomto principu fungují např. hepariny. Indikují se ke krátkodobému podávání u akutních stavů nebo z preventivních důvodů.

Přímé inhibitory se váží přímo na trombin nebo faktor Xa, a tím selektivně blokují jejich funkci. Do této skupiny léčiv patří hirudiny a NOAC (novel oral anticoagulants). Hirudin je peptid přirozeně se vyskytující ve slinách pijavic (Hirudio medicinalis), v současnosti je na trhu dostupných několik rekombinantně vyrobených derivátů. NOAC zahrnují dvě skupiny léčiv gatrany inhibující přímo trombin (v ČR registrován dabigatran od roku 2011) a xabany (v ČR registrován rivaroxaban od roku 2012, apixaban od roku 2013 a edoxaban). Používají se jak k prevenci, tak i k léčbě tromboembolické nemoci. Dle posledního doporučení evropské kardiologické společnosti z roku 2016 jsou i lékem první volby u pacientů s fibrilací síní [10]. Nástup účinku je řádově v hodinách. Jedná se o léčiva, u nichž nebyl prokázán přínos rutinního monitorování antikoagulačního efektu. V případě nutnosti akutní operace či obtížně stavitelného krvácení lze stanovit hladinu léčiva v krvi laboratorně. Po vysazení léčiva dochází k rychlému poklesu účinku [9]. Nejsou indikovány u pacientů s těžkým renálním selháním kvůli jejich vylučování ledvinami. V současné době existuje dostupné antidotum pouze pro dabigatran – idarucizumab (Praxbind). Po jeho podání dochází k vymizení antikoagulačního účinku během několika minut. Specifická antidota pro rivaroxaban jsou ve stadiu vývoje [11].

Nepřímá antikoagulancia

Mezi nepřímá antikoagulancia řadíme warfarin, jedná se o kumarinový derivát. Má strukturu podobnou vitaminu K, působí jako jeho kompetitivní antagonista, snižuje tvorbu K dependentních koagulačních faktorů: II, VII, IX, X a antikoagulačních faktorů C a S. Antikoagulační účinek může být ovlivněn množstvím vitaminu K v potravě, např. v listové zelenině, nebo jeho vstřebáváním při malabsorpčním syndromu, při horečce, jaterních onemocněních, tyreotoxikóze. Účinek léčby nastupuje přibližně po 3 dnech, nutné jsou pravidelné kontroly. K monitoraci se využívá INR (international normalised ratio), standardizovaný poměr protrombinového času vzorku pacienta ke kontrole. Terapeutické rozmezí je 2–3,5 [12]. Účinek warfarinu kolísá, měření by mělo zpočátku probíhat každých 3–5 dnů, po ustálení jednou za 4 týdny, nyní existuje i možnost domácího monitorování jednou týdně. Léčba warfarinem je preferována u pacientů s renální insuficiencí (clearance kreatininu < 30 ml/min.) [13]. Eliminace léčiva neprobíhá ledvinami, ale játry. Při předávkování s krvácivými komplikacemi se doporučuje podávání vitaminu K a čerstvě mražené plazmy.

Cíl práce

Cílem práce bylo zjistit korelaci poměru typu antikoagulační léčby s počtem případů závažné epistaxe při dané léčbě v průběhu 6 let.

Metodika

Jedná se o retrospektivní analýzu z údajů o dospělých pacientech, kteří byli hospitalizováni s diagnózou R040 – epistaxe na ORL oddělení v KNTB ve Zlíně v průběhu 6 let (2017–2022). Do analýzy byli zahrnuti všichni pacienti s diagnózou epistaxe bez ohledu na její příčinu. Byl sledován typ antikoagulační terapie, závažnost epistaxe dle druhu použité tamponády (přední, nebo zadní), nutnost revize v celkové anestezii. Do skupiny pacientů s přední tamponádou jsou zahrnuty všechny typy používaných tamponád na našem pracovišti – přední mastná, vstřebatelná typu gelaspon, polyvinylalkoholová. Skupina se zadní tamponádou zahrnuje i balonkovou [14]. Údaje o dodávkách léčivých přípravků do lékáren či jiných zdravotnických zařízeních byly čerpány z databází Státního úřadu pro kontrolu léčiv (SÚKL) [15].

Jako závažná epistaxe byla vyhodnocena taková, kdy pacient vyžadoval akutní hospitalizaci vzhledem k pokračování epistaxe i přes zajištění tamponádou, riziku recidivy krvácení, velkým krevním ztrátám, pro kolapsový stav.

Soubor obsahuje celkem 221 pacientů hospitalizovaných pro epistaxi v průběhu let 2017–2022. Tento soubor zahrnuje 169 (76,5 %) pacientů bez antikoagulační léčby, 32 (14,5 %) pacientů užívajících warfarin a 20 (9 %) pacientů s NOAC (graf 1). Průměrný věk pacientů s antikoagulační léčbou byl 78 let (48–93 let). Zastoupení mužů a žen z celkového počtu 52 pacientů s antikoagulancii bylo 61,5 % mužů (32) a 38,5 % žen (20). Průměrná hodnota INR při přijetí u pacientů s warfarinem byla 3,09 (1,62–5,38).

Výsledky

Během sledovaných 6 let došlo k poklesu počtu hospitalizovaných pacientů užívajících warfarin. V roce 2017 bylo přijato celkem 12 pacientů, v roce 2022 jen čtyři. Rok 2020 byl ovlivněn pandemií covidu-19, v tomto roce nebyl přijat žádný warfarinizovaný pacient. Počet pacientů s NOAC v průběhu let je spíše stacionární (graf 2).

Ke zjištění informací o preskripci jednotlivých antikoagulačních preparátů byly použity roční statistiky zveřejněné na internetových stránkách SÚKL o počtu dodaných balení léčiv do lékáren a zdravotnických zařízení ve sledovaných letech [15]. Ze získaných dat byl vytvořen graf (graf 3), v němž je možno pozorovat trend snižování preskripce warfarinu – mezi lety 2017 a 2022 klesl počet o 44 %. Naopak přípravků ze skupiny NOAC je předepisováno mezi danými léty výrazně více, nárůst je až o 170 %.

Při srovnání těchto dvou grafů vyplývá, že i přes výrazně přibývající množství pacientů užívajících NOAC v průběhu let nedochází k úměrnému navyšování hospitalizací pro epistaxi. Pacientů s warfarinem ubývá a klesá také počet hospitalizací.

Závažnost epistaxe byla hodnocena dle druhu použité tamponády k zastavení krvácení (přední, či zadní tamponáda) a nutnosti revizního ošetření v celkové anestezii (tab. 1). Ve skupině zadní tamponáda je zahrnuta i balonková tamponáda, na našem pracovišti byla použita ve 20 % případů, ve zbylých případech se jednalo o klasickou mulovou zadní tamponádu. Operační výkon v celkové anestezii byl vždy endoskopický, byl prováděn v případě pokračujícího krvácení, při recidivě závažného krvácení k vyloučení tumoru či jiné patologie dutiny nosní nebo při nespolupráci pacienta při odstraňování tamponády. Během všech operačních výkonů byl lokalizován zdroj krvácení v oblasti a. sphenopalatina v 61,8 % případů, a. ethmoidalis anterior ve 14,7 %, jasný zdroj krvácení nebyl nalezen ve 23,5 %.

U pacientů s antikoagulační léčbou ošetřených přední tamponádou nebylo třeba v žádném z případů výkonu v celkové anestezii. Zadní tamponádu bylo nutno provést u pěti pacientů s warfarinem a u šesti pacientů s NOAC. Shodně dva pacienti z obou skupin podstoupili operační výkon v celkové anestezii. Nebyla prokázána souvislost se závažnějším průběhem epistaxe a typem užívaného antikoagulancia.

Diskuze

Epistaxe je častý problém postihující v průběhu života až 60 % populace. Ve většině případů spontánně ustane, 6 % vyžaduje odborné lékařské ošetření. Je známo, že antikoagulační léčba zvyšuje riziko závažné epistaxe. Se stárnutím populace přibývá i pacientů s chronickými onemocněními a zvýšeným rizikem trombembolické nemoci či fibrilace síní, u nichž je nutná antikoagulační léčba [16]. Dříve běžně užívaný antikoagulační preparát warfarin je postupně nahrazován NOAC. Při léčbě warfarinem jsou nutné pravidelné kontroly INR, dodržování diety, dochází k častějšímu předávkování pacientů a k následným komplikacím, zvláště krvácivým. U léčby NOAC tato monitorace odpadá, mezi nežádoucí účinky patří rovněž krvácení, ale při vysazení preparátu dochází řádově v hodinách k úpravě koagulace. U dabigatranu existuje rovněž i účinné antidotum Praxbind, které zvrátí antikoagulační účinek během několika minut. Studie ARISTOPHANES zveřejněná v roce 2018 zabývající se rizikem mozkové mrtvice u pacientů s fibrilací síní prokázala nižší míru mortality u pacientů užívajících NOAC ve srovnání s warfarinem [17]. Islandská studie z dubna 2022 popisuje, že léčba warfarinem je spojena s vyšší mírou relevantní epistaxe ve srovnání s užíváním NOAC [18]. V hodnoceném souboru z naší nemocnice je vidět obecný trend klesající preskripce warfarinu a klesající počet hospitalizovaných pacientů s epistaxí s tímto preparátem. Nebyl však zde prokázán horší průběh epistaxe než u pacientů s NOAC.

Další velkou skupinou léčiv ovlivňujících vznik epistaxe jsou antiagregancia, protidestičkové přípravky. V této práci však nejsou hlavním sledovaným parametrem, i když takových pacientů bylo v souboru 54, s monoterapií, či duální antiagregací. Současné užívání antikoagulačního přípravu a protidestičkového se vyskytlo pouze ve třech případech a byli ošetřeni pouze přední mastnou tamponádou.

Závěr

Epistaxe v souvislosti s antikoagulační léčbou je běžnou součástí otorinolaryngologie. Nová perorální antikoagulancia představují bezpečnější variantu léčby ve srovnání s warfarinem. Významný nárůst preskripce NOAC ve sledovaných letech nezpůsobil zvýšení počtu hospitalizací pro epistaxi na našem pracovišti. Závažnost a průběh epistaxe však byl srovnatelný s warfarinizovanými pacienty.

Prohlášení o střetu zájmu

Autorka práce prohlašuje, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku není ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou. Toto prohlášení se týká i všech spoluautorů.

Poděkování

Poděkování patří MUDr. Zuzaně Balatkové, Ph.D. (Klinika otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku 1. LF UK a FN v Motole, Praha), za vedení atestační práce.