Fixní kombinace telmisartanu a thiazidového diuretika v léčbě hypertenze

Souhrn

V článku je podán přehled rizikových faktorů u hypertenze a vhodných indikací fixní kombinační léčby telmisartanem a hydrochlorothiazidem. Jsou uvedeny velké, multicentrické klinické studie, které prokázaly účinnost i bezpečnost telmisartanu u rizikových nemocných s hypertenzí, a dále meta‑analýzy léčby buď samotným telmisartanem (TELMI), či v kombinaci s hydrochlorothiazidem (HCTZ), které ukazují, že jde o velmi dobře tolerovanou, bezpečnou léčbu u pacientů v širokém věkovém rozmezí.

Klíčová slova:
hypertenze –  fixní kombinace –  telmisartan –  hydrochlorothiazid

Hypertenzí v České republice trpí přibližně 40 % populace, přičemž pouze 60 % postižených je léčeno a pouhá polovina z nich je léčena úspěšně. Současná medicína přitom disponuje dostatkem důkazů k doporučování snižování hodnot krevního tlaku pod 140/ 90 mmHg u všech pacientů s hypertenzí, a to jak ve skupině hypertoniků s nízkým až středním rizikem, tak u hypertoniků s vysokým kardiovaskulárním rizikem. Současně se jeví jako prozíravé doporučovat u všech pacientů s hypertenzí snížení TK na hodnoty v rozmezí 130– 139/ 80– 85 mmHg, spíše blíže hodnotám v dolním pásmu. Mezi faktory významně ovlivňujícími pacientovu prognózu přitom vedle vlastní aktuální hodnoty TK, věku nemocného, kouření, dyslipidemie a abdominální obezity uvádí rovněž význam C‑ reaktivního proteinu. Samozřejmostí je poškození cílových orgánů (tj. hypertrofie levé komory srdeční, ultrasonograficky potvrzené zesílení stěny karotid nebo aterosklerotický plát, zvýšení hladiny kreatininu v plazmě či přítomnost mikroalbuminurie) či diabetes mellitus, který je samostatným rizikovým faktorem (hodnota glykemie nalačno > 7 mmol/ l a/ nebo post­prandiální glykemie > 11 mmol/ l), a opomenout nelze ani přidružená onemocnění (cerebrovaskulární postižení, srdeční onemocnění, choroby ledvin, periferní arteriální onemocnění či pokročilá retinopatie). Základním cílem antihypertenzní léčby je snaha o dosažení co možná nejvýraznějšího snížení celkového kardiovaskulárního rizika, a to nejenom prostředky snižujícími krevní tlak (pozn.: hodnoty systolického tlaku pod 140 mmHg bývá obtížné dosáhnout především u seniorů), ale také prostředky k eliminaci rizikových faktorů a léčbě přidružených onemocnění. Vzhledem ke skutečnosti, že u většiny nemocných je k dosažení cílové hodnoty TK zapotřebí kombinace alespoň dvou různých léčivých látek (monoterapie je účinná pouze u 30−40 % hypertoniků), je běžně užívanou léčebnou strategií přidání látky z jiné lékové skupiny. Kombinace je však vhodná rovněž jako iniciální léčba, zejména u nemocných s vyšším kardiovaskulárním rizikem, kde je žádoucí včasná kontrola TK. Základními antihypertenzivy jsou přitom stále inhibitory ACE, sartany, betablokátory, blokátory vápníkových kanálů ze skupiny dihydropyridinů a thiazidová diuretika. Výrazné snížení kardiovaskulárních komplikací v případě užití kombinační léčby bylo potvrzeno především při kombinacích ACEI/ sartan + blokátor vápníkového kanálu či ACEI/ sartan + diuretikum. Je‑li zapotřebí zvolit trojkombinaci, pak by zcela jistě měla obsahovat diuretikum.

O významu kombinační léčby hypertenze svědčí závěry řady klinických studií. Např. dle meta‑analýzy 42 klinických studií čítající bezmála 11 tisíc hypertoniků je kombinace dvou antihypertenzních látek přibližně pětkrát účinnější ve snižování hodnot systolického krevního tlaku (sTK) než pouhé zdvojnásobení dávky [1]. Je však rozdíl, zda nemocný užívá obě antihypertenziva ve fixní kombinaci anebo v podobě dvou tablet.

Výhodami fixní kombinace jsou přitom lepší compliance nemocného, redukce nákladů na léky a nižší užité dávky zastoupených látek. Nevýhodou pak někdy mohou být nevhodně nastavené dávky či kombinace léčiv s různě dlouhým účinkem a v případě objevení se nežádoucího účinku je to i vysazení obou léčiv najednou. Obvykle však převládají přínosy, mezi kterými ještě dále zmiňme nižší počet užívaných tablet a zlepšení snášenlivosti léčby. Klíčovou roli zde sehrává především compliance (cca pouze 50 % nemocných užívá antihypertenzní léčbu v souladu s doporučením svého ošetřujícího lékaře!), neboť lepší spolupráce nemocného je i předpokladem k dosažení terapeutického cíle, tj. výše uvedeného snížení kardiovaskulárního rizika, o čemž svědčí mj. výsledky publikované italské studie, a to jak ve smyslu koronárních, tak i cerebrovaskulárních příhod [2]. Při léčbě fixní kombinací jistě nelze opomenout ani dnes stále aktuálnější významné celkové finanční úspory ve srovnání s podáváním obou léčiv samostatně [3]. Zřejmě nejvýznamnější je však příznivý vliv fixních kombinací na ovlivnění finálního kardiovaskulárního rizika, o čemž jasně svědčí závěry již uvedené italské populační studie u 209 000 nově léčených hypertoniků ve věku 40−79 let sledovaných po dobu sedmi let [2].

V rámci fixních kombinací se ve farmakoterapii kardiovaskulárních onemocnění mezi nejčastěji užívané dlouhodobě řadí látky blokující aktivitu systému renin‑angiotenzin‑aldosteron (RAAS) inhibitory ACE či sartany a thiazidová diuretika, s odkazem na závěry studií ASCOT a ACCOMPLISH též kombinace dihydropyridinového blokátoru vápníkových kanálů (ponejvíce amlodipin) a inhibitorů RAAS. U studie ACCOMPLISH však nelze nevzpomenout zde pozorovaný paradox, a sice rostoucí účinek kombinace inhibitoru ACE s hydrochlorothiazidem v závislosti na hodnotě BMI nemocných. U osob léčených kombinací benazeprilu a HCTZ byl primární cíl (kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu či cévní mozková příhoda) zjištěn s frekvencí 30,7 (osoby s BMI < 25; n = 16 161), 21,9 (osoby s BMI 25−29; n = 4 157) a 18,2 (osoby s BMI ≥ 30; n = 5 709) na 1 000 pacient/ roků (p = 0,003). Naproti tomu u nemocných léčených kombinací benazeprilu a amlodipinu byla četnost primárního cíle víceméně totožná napříč všemi uvedenými podskupinami nemocných, a sice 18,2, 16,9 a 16,5 (p = 0,9721) [4]. Z uvedeného je tedy možné odvozovat větší benefit thiazidových diuretik u osob s vyšší hodnotou BMI, tj. s nadváhou či obezitou. Zatímco u osob s nadváhou byl výskyt primárního cíle nižší v kombinaci s blokátorem vápníkového kanálu (p = 0,04), u obézních již daný rozdíl nebyl statisticky významný, jinými slovy, jeho četnost byla v obou případech srovnatelná [4].

Z hlediska telmisartanu nelze nezmínit již mnohokrát citované závěry mezinárodní studie ONTARGET (n = 25 620), jejímž cílem bylo porovnání účinnosti ramiprilu 10 mg/ den, telmisartanu 80 mg/ den či jejich kombinace u pacientů s cévním onemocněním či u diabetiků s vysokým rizikem. Primární cíl (výskyt úmrtí z kardiovaskulární příčiny, infarkt myokardu, cévní mozková příhody či hospitalizace z důvodu srdečního selhání) byl pozorován u 1 412 nemocných v ramiprilové skupině (16,5 %) a u 1 423 (16,7 %) v telmisartanové skupině. Pacienti léčení ramiprilem měli vyšší výskyt kašle (4,2 vs 1,1 %) a angioedému (0,3 vs 0,1 %), nižší byl výskyt hypotenzních projevů (1,7 vs 2,6 %). Výskyt synkop byl srovnatelný v obou skupinách (0,2 %). U nemocných léčených kombinací byl primární cíl zaznamenán u 1 386 nemocných (16,3 %). V porovnání s ramiprilem zde byla výrazně vyšší pravděpodobnost hypotenzních projevů (4,8 vs 1,7 %), synkop (0,3 vs 0,2 %) či poruchy ledvinných funkcí (13,5 vs 10,2 %). Ukázalo se tak, že účinnost obou látek je vzájemně ekvivalentní a že jejich kombinace těmto pacientům nepřináší žádný další významnější benefit, ba naopak bylo podávání provázeno vyšším výskytem nežádoucích účinků [5]. Poněkud výraznější pokles systolického krevního tlaku při užití telmisartanu ve srovnání s ramiprilem (o 6,9 vs 6,0 mmHg, v případě kombinace o 8,4 mmHg) může být dle ně­kte­rých prací podkladem pro nižší výskyt cévní mozkové příhody u hypertoniků [6]. Rovněž studie TRANSCEND popisuje příznivé účinky telmisartanu ve smyslu kardiovaskulární mortality, infarktu myokardu a cévní mozkové příhody jakožto sekundárního cíle (HR: 0,87; p = 0,05) a nižší prevalenci levostranné srdeční hypertrofie [6,7].

Fixní kombinace telmisartanu (TELMI) a hydrochlorothiazidu (HCTZ) tak má v kontextu výše uvedených studií racionálně zdůvodnitelné místo. Z vlastností telmisartanu připomeňme pouze jeho odlišnou bis‑ benzimidazolovou strukturu, která mu zajišťuje i jeho nejvyšší afinitu k cílovým receptorům AT1 pro angiotenzin II [8,9] a díky své lipofilitě může snadno ovlivňovat i receptory PPAR‑gama, což může být významné zejména z pohledu farmakoterapie metabolického syndromu (pozn. obdobné místo je ovlivňováno rovněž glitazony) [10]. Napříč známými sartany má rovněž nejdelší hodnotu bio­logického poločasu přesahující 20 hod [11].

Význam podávání kombinace obou uvedených látek, tedy telmisartanu 40 či 80 mg s hydrochlorothiazidem ve vztahu ke kontrole krevního tlaku byl hodnocen v rámci rozsáhlé recentní studie SURGE‑ 2, přičemž nemocní užívali buď samotný TELMI v uvedené dávce, nebo v kombinaci s HCTZ 12,5 mg (n = 863). S odstupem osmi týdnů od zahájení léčby vedlo užívání telmisartanu samostatně a/ nebo v kombinaci ke statisticky významnému poklesu ranních hodnot krevního tlaku v průměru o 8,2/ 4,9 mmHg, tlaku přes den v průměru o 8,0/ 4,7 mmHg a 24hodinového poklesu o 7,9/ 4,7 mmHg (p < 0,001 vs výchozí hodnota pro všechny hodnoty). U celkem 53 % nemocných bylo dosaženo 24hodinového krevního tlaku pod 125/ 80 mmHg a u 62 % pod hodnotu 130/ 80 mmHg (obr. 1) [12].

V práci Lacourcièra et al byl ukázán významnější pokles krevního TK při kombinaci telmisartanu v dávkách 40 a 80 mg spolu s hydrochlorothiazidem (12,5 mg) ve srovnání s kombinací 50 mg losartanu a 12,5 mg HCTZ (obr. 2) [13].

V meta‑analýze Takagiho et al analyzující výsledky studií, ve kterých byl terapeuticky za antihypertenzním účelem podáván telmisartan nebo valsartan, případně jiný sartan a celkově do ní bylo zahrnuto 17 prospektivních randomizovaných klinických studií s počtem nemocných 5 422, autoři poukázali na významný rozdíl v dosaženém poklesu krevního tlaku ve prospěch telmisartanu, a to jak u tlaku systolického (průměrný rozdíl: −2,04 mmHg; 95% CI: −2,80 až −1,28 mmHg; p < 0,000 01), tak u tlaku diastolického (průměrný rozdíl: −1,08 mmHg; 95% CI: −1,55 až −0,62 mmHg; p < 0,000 01), přičemž výraznějšího rozdílu bylo dosaženo v monoterapii i v kombinaci s hydrochlorothiazidem (obr. 3 a 4) [14]. Další meta‑analýza 50 studií Schumachera a Mancii z roku 2008 byla zaměřena na bezpečnost telmisartanu v monoterapii i kombinaci s hydrochlorothiazidem a konstatovala, že výskyt nežádoucích účinků se v monoterapii nebo při kombinaci neliší od placeba a že jde o velmi dobře tolerovanou, bezpečnou léčbu u pacientů v širokém věkovém rozmezí [15].

Závěr

Kombinace telmisartanu a hydrochlorothiazidu v léčbě nemocných s hypertenzí jak nekomplikovanou, tak s rizikovými faktory kardiovaskulárního postižení je velmi účinná k dosažení cílových hodnot krevního tlaku, snižuje významně kardiovaskulární riziko a je velmi dobře tolerovaná a snášená. Fixní forma pak zaručuje dobrou compliance nemocného k léčbě hypertenze.

Práce byla podpořena projektem: Eu­ropean Re­gional Development Fund –  Project FNUSA‑ ICRC (No. CZ.1.05/ 1.1.00/ /02.0123).

Doručeno do redakce 27. 3. 2013

Přijato po recenzi 19. 4. 2013

prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., FESC¹

MUDr. Jiří Slíva, Ph.D.²

¹Mezinárodní centrum klinického výzkumu – I. interní kardio-angiologická klinika LF MUa FN u sv. Anny v Brně

²Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha

jiri.vitovec@fnusa.cz