Autotransplantace ostrůvků v prevenci hypoglykemií u pacientů po totální pankreatektomii

Souhrn

Pankreatoprivní diabetes je sekundární forma se stejnou prevalencí v evropské populaci jako diabetes mellitus 1. typu. Nejčastější příčinou je chronická pankreatitida, se kterou úzce souvisí i resekční výkony. Extrémně labilní formou je diabetes po totální pankreatektomii. Tento typ diabetu je charakterizován častým výskytem hypoglyk­emií, a to i těžkých epizod. Účinnou prevenci vzniku diabetu je autotransplantace ostrůvků, která se provádí od roku 1980. Tato léčba efektivně brání vzniku diabetu u třetiny pacientů a u ostatních nemocných významně snižuje výskyt hypoglykemií. Pokud tento výkon nelze provést, je vhodné pacienty monitorovat pomocí senzorů a pokusit se je léčit hybridními smyčkami. V budoucnu přicházejí do úvahy také bihormonální pumpy.

Klíčová slova:

hypoglykemie – autotransplantace – ostrůvky – pankreatekomie

Pankreatoprivní diabetes

Diabetes, který vznikne sekundárně v důsledku postižení exokrinní části slinivky, se klasifikuje jako typ 3c nebo pankreatoprivní. V každodenní praxi se na tento typ diabetu myslí vzácně a často se zaměňuje za typ 1 nebo 2. Podle starších prací jeho prevalence byla 0,5–1,5 % ze všech diabetiků. Novější data z Německa odhadují prevalenci pankreatoprivního diabetu na 9 % ze všech pacientů s potvrzenou poruchou exokrinní funkce slinivky a současně patologickým nálezem na pankreatu dokumentovaným některou ze zobrazovacích metod. Podobný výsledek publikovali autoři na 1 992 pacientech s negativním autoprotilátkami a současnou poruchou exokrinní funkce pankreatu. Z této kohorty mělo 76 % pacientů chronickou pankreatitidu, 8 % hemochromatózu, 9 % adenokarcinom slinivky, 4 % cystickou fibrózu a 3 % pacientů bylo po resekčním výkonu na pankreatu [1]. Frekvence výskytu chronické pankreatitidy je vyšší v zemích s vysokou konzumací alkoholických nápojů a v tropických krajinách. Prevalence pankreatoprivního diabetu v asijských státech dosahuje až 20 % ze všech diabetiků, zejména v důsledku fibrokalkulózní pankreatitidy.

Diagnóza je založena na kombinaci několika vyšetření, na jejichž základě musí být vyloučena přítomnost autoimunitní destrukce B-buněk a současně potvrzeno poškození slinivky. Je samozřejmé, že u některých pacientů se diagnostická kritéria budou překrývat, zejména v případech koincidence diabetes mellitus 1. typu (DM1T) a chronické pankreatitidy (tab. 1).

Chronická pankreatitida je nejčastější příčinou, která sekundárně způsobuje vznik diabetu typu 3c. Jde o zánětlivé onemocnění žlázy, které postihuje jak exokrinní, tak endokrinní tkáň. Lidské B-buňky mají obrovskou sekreční kapacitu a jsou dlouho schopny kompenzovat zničenou endokrinní tkáň, proto je diabetes typu 3c diagnostikován až v pokročilých stadiích. Dat z dlouhodobých observačních studií je málo, o to větší mají hodnotu. Malka et al [2] sledovali prospektivně vznik diabetu u přibližně 460 dospělých jedinců s chronickou pankreatitidou po dobu 20 let. Zjistili, že diabetes byl diagnostikován u téměř 80 % jedinců a v průběhu sledování celkem 60 % pacientů v konečném důsledku vyžadovalo léčbu inzulinem. Riziko vzniku diabetu a závislosti na exogenním inzulinu dál zvyšují operační výkony na slinivce. K největší ztrátě slinivky dochází po distální pankreatektomii. Až polovina pacientů bude mít nově diagnostikovaný diabetes do 5 let od operace a třetina všech nemocných bude léčená inzulinem. Chirurgické odstranění celé slinivky nebo její části se provádí i z jiných důvodů, než je chronická pankreatitida. Obvykle to jsou benigní nádory, poranění či malignity slinivky. Po odstranění postižené části žlázy by, na rozdíl od pacientů s chronickou pankreatitidou, měla zůstat v těle zdravá část pankreatu. Proto se i výskyt diabetu může lišit a závisí také na typu resekce. Jednotliví autoři reportují výskyt diabetu od 0 do 30 %. Nejvyšší výskyt je pozorován u pacientů po duodenopankreatektomii a distální pankreatektomii, nejnižší pak u pacientů s centrální resekcí [3–5]. Důležitou roli sehrává i délka sledování. Průřezové studie poskytují zkreslený výsledek, naopak prospektivní sledovaní přesněji určují riziko vzniku diabetu v časovém období [6].

Extrémně labilní forma pankreatogenního diabetu vzniká po odstranění celé žlázy. Podle údajů Ústavu zdravotnických informací a statistiky (ÚZIS) ČR bylo v roce 2014 provedeno celkem 30 výkonů a o 3 roky později se tento počet zdvojnásobil. Nejnovější data však ukazují na pokles počtu výkonu v důsledku nenádorových onemocnění. V letech 2021–2022 bylo ročně provedeno pouze 14 totálních pankreatektomií.

Metabolické změny

Úplné odstranění pankreatu vede okamžitě k doživotní závislosti na léčbě inzulinem. V krevním oběhu zcela chybí endogenní inzulin a C-peptid. Infuze argininu neindukuje žádnou sekreci inzulinu, v porovnání s pacienty s chronickou pankreatitidou po částečných resekcích, u kterých lze pozorovat oslabenou odpověď. K dosažení stejné produkce glukózy játry je potřeba nižších plazmatických koncentrací inzulinu u pankreatomovaných pacientů v porovnání s diabetiky 1. typu [7].

Bazální koncentrace glukagonu jsou snížené, ale ne zcela nulové [8]. Původ a zdroj sekrece glukagonu jsou již delší dobu předmětem debat. Výsledky starších prací zejména z důvodu nepřesných analytických metod se liší. Na základě použití novějších technik se zdá, že koncentrace glukagonu v periferní krvi jsou za bazálních podmínek u pacientů po pankreatektomii nevýznamně nižší než u zdravých kontrol. Zdrojem tohoto hormonu jsou entero-endokrinní L-buňky ve střevě [9]. Při stimulaci orálním glukózovým testem koncentrace glukagonu stoupá, na rozdíl od zdravých jedinců, u kterých je zaznamenám zřetelný pokles. Při stimulaci intravenózní glukózou je sekrece glukagonu utlumena u obou skupin pacientů. Pro rozdílnou odpověď zatím není přesné vysvětlení. Stejná odpověď glukagonu je pozorovaná u pacientů s chronickou pankreatitidou s již rozvinutým diabetem. Nicméně pro labilitu diabetu je důležité zachování kontraregulační odpovědi na hypoglykemii. Hypoglykemické clampové techniky prokázaly, že u těchto pacientů chybí (podle předpokladu) jak pokles hladiny inzulinu, tak vzestup koncentrací glukagonu. Vzestup sekrece noradrenalinu bývá snížen [10,11].

Další hormonální změny zahrnují sníženou sekreci glukagonu podobného peptidu 1 (Glukagon-Like Peptid 1 – GLP1), glukózodependentního inzulinotropního peptidu 1 (Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide 1 – GIP1), gastrinu a chybějící produkci pankreatického polypeptidu.

Hypoglykemie po totálních pankreatektomiích

Diabetes po totální pankreatektomii se obvykle považuje za labilní typ s velkými exkurzemi glykemií a tendencí k častým hypoglykemiím. Přesná data o závažnosti a frekvenci hypoglykemií jsou často závislá na metodice a způsobu sledování. Podle výsledků prospektivní studie z Mayo Clinic přibližně 80 % pacientů po totální pankreatektomii mívá hypoglykemie opakovaně [12]. Téměř polovina z nich musela být pro těžkou hypoglyk­emickou epizodu spojenou s poruchou vědomí resuscitována. Podobná data byla reportována i z dalších pracovišť [13]. Celková mortalita v důsledku hypoglykemií se pohybuje mezi 0–3 %, přibližně 8 % pacientů vyžadovalo opakované hospitalizace pro dekompenzaci diabetu. Podobný výskyt těžkých hypoglykemií je uváděn i v nedávno publikovaných prací z lékařské univerzity Karolinska Institutet (Stockholm) a z celonárodní analýzy dat pacientů po totálních pankreatektomiích v Japonsku [14–16]. Zavádění edukačních programů, spolupráce diabetologů a chirurgických pracovišť a aplikace nových technologií by v poslední době mohly vést u těchto pacientů ke zlepšení kompenzace [17]. Spolupracující pacienti, kteří jsou schopni zvládnout monitoraci pomocí senzorů, by neměli mít větší frekvenci hypoglykemií než pacienti s DM1T.

Autotransplantace LO

Autotransplantace ostrůvků se ve světě provádějí od roku 1980, a to zejména u pacientů s algickou formou pankreatitidy, v menším rozsahu u jiných typů benigního postižení žlázy a raritně v případě maligního onemocnění pankreatu. Podle mezinárodního registru CITR (Collaborative Islet Transplant Registry) bylo v roce 2022 ve světě evidováno přibližně 1 200 autotransplantací (www.citregistry.org). Asi 120 výkonů bylo provedeno u dětských pacientů. Analýza dat z registru ukazuje, že po správně provedeném výkonu až třetina nemocných starší než 18 let nepotřebuje inzulin. U dětí mladších než 12 let lze čekat, že až 80 % z nich nebude mít diabetes závislý na léčbě inzulinem. Největší počet výkonů byl proveden na Minnesotské univerzitě v Minneapolis [18]. Pětileté přežívání pacientů je 89 %, u dětí přibližně 98 %. Téměř 90 % pacientů má po operaci měřitelnou koncentraci C-peptidu, což svědčí pro endogenní produkci inzulinu transplantovanými ostrůvky.

Hlavními indikacemi k autotransplantaci ostrůvků jsou algická forma chronické pankreatitidy, benigní nádory slinivky, vybrané neuroendokrinní nádory pankreatu, ložisková forma intraduktalní papilární mucinózní neoplazie (IPMN), akutní pankreatitida, cystická fibróza, hemochromatóza slinivky a cévní malformace [19]. Nedávno publikované randomizované studie z italského pracoviště prokazují, že autotransplantace ostrůvků je bezpečná i u maligních onemocnění slinivky a nezvyšuje riziko diseminace primárního nádoru [20].

Technika procedury

Autotransplantace ostrůvků se provádí ve spolupráci se zkušeným chirurgickým týmem. Operatér postupuje obvyklým způsobem a dle operačního nálezu odstraní celou slinivku nebo její část od okolní tkáně. Z pohledu izolace ostrůvků je výhodnější odebrat se slinivkou i slezinu a přes zachované cévní zásobení provést proplach orgánů prezervačním roztokem o teplotě 4–10°. Pokud to není možné, je nutno informovat izolační tým, aby tento postup zvážil a co nejvíc zkrátil dobu ischemie. Propláchnutá slinivka se uloží do sterilního obalu a ten se následně umístí do přepravního boxu s ledovou tříští. Takto připravená slinivka je doručena do laboratoře Langerhansových ostrůvků. Zde se za sterilních podmínek naplní kolagenázou přes pankreatický duktus, poté se skalpelem rozdělí na 10–17 malých kousků, které se umístí do komory. Zde se enzym zahřeje a začne štěpit kolagen v intersticiálním prostou slinivky. Tento proces se kontroluje odebíráním vzorků a zhodnocením počtu ostrůvků pod mikroskopem. Ze slinivky se stane suspenze o objemu 5–30 ml, která obsahuje jak ostrůvky, tak exokrinní tkáň. Tato suspenze se umístí do transplantačního roztoku a uloží se do infuzního vaku. Samotná transplantace opět probíhá v součinnosti s chirurgickým týmem. Operatér zavede do portální žíly kanylu a napojí ji na infuzní vak s ostrůvky. Ostrůvky se implantují volně gravitačním spádem do portálního řečiště a usazují se heterotopicky v játrech. Samotná transplantace ostrůvků je bezpečná a bezprostředně nezvyšuje riziko operačního výkonu. Po správně provedeném výkonu je pacient v pooperačním období normoglyk­emický a vyžaduje obvykle jen nízké dávky inzulinu. Protože se jedná o jeho vlastní tkáň, není potřeba léčba imunosupresivy. Typický počet ostrůvků získaných tímto procesem se pohybuje od 30 000 do 330 000. V některých případech je tkáň slinivky poškozená chronickým zánětem natolik, že z ní nelze tímto postupem získat žádné ostrůvky.

Kontraregulační odpověď a výskyt hypoglykemií po autotransplantaci Langerhansových ostrůvků

Ostrůvky se transplantují heterotopicky od jater, a proto je zajímavé, jakým způsobem se změní kontraregulační odpověď na hypoglykemii. Na pokles glykemie v průběhu hypoglykemického klampu ostrůvky reagují útlumem endogenní sekrece inzulinu a vzestupem koncentrací glukagonu a noradrenalinu [21,22]. Někteří autoři zdůrazňují, že po intrahepatální transplantaci ostrůvků nemusí dojít k úpravě sekrece glukagonu, nicméně útlum produkce inzulinu jako první obranný krok je zachován. Klinicky měřitelným výstupem metabolických změn je samozřejmě výskyt hypoglykemií. Autotransplantace ostrůvků zabrání vzniku diabetu přibližně ve 30 % případů u dospělých jedinců a tito pacienti netrpí závažnými hypoglykemiemi [23]. Podle dat z mezinárodního registru byla těžká hypoglykemie zaznamenána u méně než 1 % pacientů a pouze u 2 % pacientů přetrvávala porucha vnímaní hypoglykemií (www.citregistry.org). V našem centru jsme průřezovým způsobem porovnali výsledky ze senzorů u pacientů po totální pankreatektomii s výsledky pacientů po autotransplantaci ostrůvků. Výsledky jsou uvedeny v tab. 2. Je zřejmé, že pacienti se zachovalými vlastními ostrůvky měli výrazně lepší kompenzaci diabetu, menší variabilitu glykemií a zaznamenána byla i kratší doba v hypoglykemií. Tyto výsledky potvrzují smysluplnost a význam zachování endogenní sekrece inzulinu u pacientů po odstranění slinivky.

Shrnutí

Totální pankreatektomie způsobuje labilní typ diabetu, který se těžce koriguje standardní inzulinovou léčbou. Jako prevenci těžkých hypoglykemií je důležité vždy zvážit možnost autotransplantace ve spolupráci s pracovištěm provádějícím transplantace ostrůvků. Pro nízký počet těchto pracoviště v Evropě bude nutné vytvářet pracovní konsorcia i na mezinárodní úrovni, tak aby tato metoda mohla být nabízena i v zemích, ve kterých se dosud transplantace ostrůvků neprovádějí [24]. Indikace se v budoucnosti budou rozšiřovat i o pacienty podstupující resekci slinivky z maligních příčin. Z některých, zejména zánětem poškozených slinivek, nelze získat dostatečný počet ostrůvků pro transplantaci. Pro takové pacienty bude vhodné využívat měření glykemií pomocí senzorů, eventuálně pumpy s hybridní smyčkou či bihormonální pumpy [25,26].

Podpořeno MZ ČR – RVO („Institut klinické a experimentální medicíny – IKEM, IČ 00023001“).

Podpořeno projektem Národní institut pro výzkum metabolických a kardiovaskulárních onemocnění (Program EXCELES, ID: LX22NPO5104) – Financováno Evropskou unií – Next Generation EU.