Dabigatran u pacientov s diabetes mellitus a fibriláciou predsiení

Souhrn

Diabetes mellitus je asociovaný s vyššou celkovou mortalitou i morbiditou pacientov zároveň trpiacich fibriláciou predsiení a srdcovým zlyhávaním. Jedným z faktorov je vyššie riziko náhlej cievnej mozgovej príhody a systémového embolizmu. Preto je dôsledné stanovenie rizika a následná účinná antikoagulačná liečba u týchto pacientov kľúčová. Za posledné desaťročie sa do popredia dostali priame perorálne antikoagulanciá, ktoré postupne vytláčajú z bežnej praxe warfarín. V našom článku sumarizujeme doterajšie informácie o použití dabigatranu špecificky u pacientov s diabetom. Zameriavame sa na najdôležitejšie charakteristiky tohto liečiva a zároveň zdôrazňujeme niektoré špecifiká v rámci ostatných liečiv zo skupiny nových antikoagulancií – antidotum idarucizumab, liekové interakcie a jeho použitie u pacientov s pokročilou chronickou chorobou obličiek.

Klíčová slova:

cievna mozgová príhoda – antikoagulačná liečba – tromboembólia

Úvod

Diabetes mellitus 2. typu (DM2T) je asociovaný s vyšším výskytom fibrilácie predsiení (FiP), čo preukazuje viacero štúdií z minulosti [1,2], ale aj recentná štúdia z regionálne nám veľmi blízkeho Poľska [3]. Na druhej strane, vyššie riziko vzniku FiP u pacientov s diabetes mellitus 1. typu (DM1T) bolo len nedávno odhalené a je významne vyššie u ženského pohlavia. Takisto sa zvyšuje s rozvojom obličkových komplikácií diabetu a pri jeho zlej kompenzácii [4]. FiP ohrozuje pacientov s diabetom dvojakým spôsobom. Jedným je zvýšenie morbidity a mortality pacientov s prítomným srdcovým zlyhávaním, ktorého koincidencia s FiP rastie s jeho závažnosťou podľa klasifikácie NYHA [5]. Druhé predstavuje riziko vzniku tromboembolickej náhlej cievnej mozgovej príhody (CMP), ktoré je zvýšené aj u paroxyzmálnej formy tejto arytmie [6]. Práve preto je jedným z pilierov manažmentu FiP dôsledné zhodnotenie tromboembolického rizika a následné rozhodnutie ohľadom indikácie a dávkovania antikoagulačnej liečby. Dostupnosťou nových priamych perorálnych antikoagulancií (DOAK) sa táto liečba stala jednoduchšou a dostupnejšou z pohľadu pacienta i indikujúceho lekára. V rámci nášho prehľadu sumarizujeme doterajšie poznatky o liečbe priamym inhibítorom koagulačného faktora II dabigatranom u pacientov s diabetes mellitus.

Porovnanie liečby dabigatranom a warfarínom

Prvotnou štúdiou porovnávajúcou liečbu dabigatranom a warfarínom z hľadiska prevencie tromboembolizmu u pacientov s nevalvulárnou FiP a výskytu nežiaducich účinkov, najmä krvácavých prejavov, je multicentrická noninferioritná štúdia RE-LY. Priemerný vek zaradených probandov bol 71 rokov, 63,6 % tvorili muži a priemerné CHADS2 skóre bolo 2,1. Probandi boli rozdelení na 3 skupiny. V jednej bola dávka dabigatranu nižšia, a to 110 mg 2-krát denne. V druhej vyššia, teda 150 mg 2-krát denne. Tretia skupina bola liečená warfarínom s úpravou dávkovania k dosiahnutiu cieľových hodnôt INR 2,0 až 3,0, ktoré boli merané minimálne 1-krát mesačne. Priemerným časom sledovania probandov boli 2 roky a celkovo bolo sledovaných 99 % z 18 113 zaradených probandov. Primárnym cieľom štúdie bol výskyt náhlej CMP alebo systémového embolizmu. Výsledky štúdie preukázali noninferioritu liečby dabigatranom v dávke 110 mg 2-krát denne z hľadiska výskytu embolických príhod a zároveň s nižším výskytom závažných krvácavých komplikácií v porovnaní s warfarínom. Dávka 150 mg dabigatranu 2-krát denne bola superiórna z hľadiska prevencie embolických príhod a mala porovnateľný výskyt závažných krvácavých komplikácií s liečbou warfarínom [7]. Na základe tejto štúdie začal byť dabigatran používaný v rutinnej klinickej praxi ako prvý z liečiv DOAK.

Subanalýza štúdie RE-LY skúmajúca 4 221 pacientov s diabetes mellitus z celkovo zaradených probandov preukázala, že absolútna redukcia rizika embolických príhod liečbou dabigatranom je vyššia u pacientov s DM2T a zároveň výskyt závažných krvácavých komplikácií je porovnateľný s liečbou warfarínom. Na druhej strane, pacienti s DM2T mali toto riziko celkovo vyššie ako ostatní zaradení probandi. Takisto mali vyššiu mortalitu i vyšší výskyt závažných krvácavých komplikácií. Teda pacienti s DM2T mali vyššie riziko tromboembólie i krvácavých komplikácií, ale zároveň mali väčší benefit z liečby dabigatranom oproti ostatným probandom [8].

Ďalším zdrojom informácií o porovnaní liečby dabigatranom a warfarínom je štúdia analyzujúca pacientov s DM2T a FiP liečených antikoagulačnou liečbou v národnom diabetickom programe v Taiwane. Porovnávala informácie z národných registrov o 322 pacientoch liečených dabigatranom, z ktorých väčšina mala dávku 110 mg 2-krát denne (88,5 %) a ostatok 150 mg 2-krát denne (11,5 %), a 1 899 pacientoch liečených warfarínom. Štatistickou analýzou boli skonštruované 2 rovnako zastúpené skupiny o 305 pacientoch. Riziko tromboembolizmu u jednotlivých pacientov bolo odhadované skórovacím systémom CHA₂DS₂-VASc. Priemerný čas sledovania probandov činil 1,7 roka. Táto štúdia preukázala nižšiu celkovú mortalitu pacientov liečených dabigatranom oproti pacientom liečených warfarínom. Takisto preukázala nižší výskyt krvácavých komplikácií z gastrointestinálneho systému. Výskyt embolických príhod, intrakraniálneho krvácania a hematúrie bol porovnateľný [9].

Veľká retrospektívna štúdia sledujúca pacientov s diabetes mellitus a nevalvulárnou FiP bola realizovaná v Spojených štátoch a bolo do nej zaradených celkovo 167 815 probandov s následnou štatistickou analýzou 12 954 párovaných pacientov s liečbou dabigatranom, resp. warfarínom. Priemerný čas sledovania pacientov bol 6–8 mesiacov. U sledovaných pacientov prevažovali pacienti so schémou vyššieho dávkovania dabigatranu 150 mg 2-krát denne (81,1 %). Ako nižšia dávkovacia schéma bola uvedená dávka 75 mg 2-krát denne (18,9 %). Liečba dabigatranom bola asociovaná s podobným rizikom náhlej CMP a systémového embolizmu ako liečba warfarínom. Výskyt závažného krvácania bol u liečby dabigatranom nižší [10]. Vyššie spomenuté štúdie a ich bližšie výsledky sumarizuje tab. 1.

Z hľadiska rizika vzniku DM2T s FiP bola realizovaná štúdia v Hong Kongu, ktorá na základe predpokladaného vplyvu príjmu vitamínu K na rozvoj metabolického syndrómu a inzulínovej rezistencie [11,12] skúmala výskyt novo diagnostikovaného diabetu u pacientov antikoagulovaných warfarínom a jednotlivými liečivami zo skupiny DOAK. Celkovo bolo sledovaných 13 688 probandov z centrálnych registrov s dĺžkou sledovania v priemere 339 dní. Porovnávaní boli pacienti užívajúci warfarín, apixaban, rivaroxaban a dabigatran. Najvyšší výskyt novo zachyteného diabetu bol v skupine užívajúcej warfarín. V tejto skupine takisto vznikol diabetes najskôr. Naopak, skupina probandov liečených dabigatranom mala najnižšie riziko vzniku diabetu a pri jeho vzniku bol čas najdlhší od začiatku sledovaného obdobia [13].

Podobná štúdia bola vykonaná aj použitím národných registrov v Taiwane. Zaradených bolo 10 746 pacientov s priemernou dĺžkou sledovania 2,3 roka. Po štatistickej analýze vznikli 4 skupiny pacientov po 2 465 probandoch, ktoré boli ďalej porovnávané. V štúdii bolo zaznamenané nižšie riziko vzniku diabetu u všetkých vyšetrovaných liečiv zo skupiny DOAK – dabigatran, rivaroxaban a apixaban, oproti skupine liečenej warfarínom. Tento efekt bol prítomný u pacientov starších ako 65 rokov a u pacientov s dobrou komplianciou k medikamentóznej liečbe [14].

Na základe vyššie uvedeného možno konštatovať, že dabigatran poskytuje minimálne rovnakú, ak nie vyššiu efektivitu prevencie tromboembolických príhod oproti warfarínu, a zároveň nezvyšuje riziko závažných krvácavých komplikácií. Naopak, z dostupných dát je možné usudzovať, že dabigatran spôsobuje menšie množstvo krvácavých komplikácií v porovnaní s warfarínom. Ako možný benefit použitia dabigatranu u pacientov s FiP môže byť aj nižší výskyt novo vzniknutého diabetu.

Laboratórne meranie účinnosti dabigatranu

Výhodou dabigatranu sú jeho štandardizované dávkovacie schémy, ktoré za bežných okolností nevyžadujú kontrolu účinnosti laboratórnymi vyšetreniami, keďže tieto neboli použité ani pri klinickej štúdii III. fázy jeho výskumu [7]. Napriek tomu, je možné aktivitu dabigatranu vyšetrovať viacerými metodikami. Rozsahy účinných koncentrácií dabigatranu boli odvodené zo štúdie RE-LY. Dávka 150 mg 2-krát denne i dávka 110 mg 2-krát denne boli asociované s viac než 5-násobnou variáciou v plazmatických koncentráciách, čo naznačuje široké terapeutické okno dabigatranu. Hlavnou charakteristikou ovplyvňujúcou koncentráciu dabigatranu bola odhadovaná glomerulárna filtrácia (GFR). Nebol ozrejmený žiaden jeden terapeutický rozsah, ktorý by poskytoval optimálny pomer benefitu a rizika u všetkých pacientov [15]. S koncentráciou dabigatranu v plazme majú lineárny vzťah dilučný trombínový čas a ekarínový zrážací čas. Normálne trvanie trombínového času vylučuje prítomnosť dabigatranu v plazme. Z bežne dostupných koagulačných testov je výhodné meranie aktivovaného protrombínového času, keďže jeho normálne trvanie vylučuje supraterapeutické koncentrácie dabigatranu [16]. Doteraz žiadne štúdie neskúmali, či kontrola účinnosti dabigatranu primáša celkový benefit z hľadiska jeho používania. Napriek tomu, laboratórne vyšetrovacie metódy môžu byť nápomocné v špecifických situáciách, ako napr. závažné krvácanie, urgentné a niektoré elektívne chirurgické výkony, predávkovanie, náhla cievna mozgová príhoda, závažná obezita a podvýživa, závažne znížená funkcia obličiek, či pri sledovaní špecifických interakcií liečiv. Porovnanie koncentrácie dabigatranu u pacientov s diabetom a bez diabetu realizované na malej vzorke pacientov nepreukázalo významné zmeny [17]. Ovplyvnenie výsledkov laboratórnych metód dabigatranom sumarizuje tab. 2 [18].

Antidotum idarucizumab

Idarucizumab je fragment ľudského imunoglobulínu, ktorý sa špecificky viaže na molekulu dabigatranu, a tým ho deaktivuje. V štúdii RE-VERSE-AD bol idarucizumab použitý u pacientov na liečbe dabigatranom so závažným krvácaním alebo s nutným emergentným chirurgickým zákrokom. U takmer všetkých pacientov došlo k reverzii antikoagulačného efektu dabigatranu už po pár minútach od podania liečiva [19]. Tieto dáta boli potvrdené v observačnom registri REVECTO [20]. Výhodou tohto antidota je aj možnosť skorej reiniciácie liečby dabigatranom už po 24 hodinách od podania idarucizumabu. V prípade, že toto antidotum nie je dostupné, je možné pristúpiť k dialyzačnej liečbe ako eliminačnej metóde [21]. Pozorovanie účinnosti idarucizumabu u pacientov s diabetom nebolo doteraz realizované.

Liekové interakcie s dabigatranom

Väčšina liekových interakcií je sprostredkovaná gastrointestinálnou resekréciou cestou transportéra P-glykoproteín. Eliminácia cestou CYP3A4 cytochrómom P-450 sa u dabigatranu neuplatňuje. Typickými liečivami silno interagujúcimi s dabigatranom sú amiodaron, dronedaron, verapamil a ketokonazol. Z tyrozín-kinázových inhibítorov je rizikové podávanie imatinibu. Z imunomodulačných liečiv sú to takrolimus a cyklosporín [22]. Interakcie s antidiabetikami sa vo všeobecnosti neočakávajú.

Obličkové funkcie

Jedným z problémov liečby dabigatranom u pacientov s diabetom je jeho exkrécia obličkami, ktorá je zo všetkých DOAK najvýznamnejšia, keďže až 80 % dabigatranu sa vylučuje práve obličkami. Chronická choroba obličiek je rozoznanou komplikáciou diabetu a postihuje až 40 % všetkých pacientov trpiacich diabetom. Diabetická nefropatia je hlavnou etiológiou chronickej choroby obličiek celosvetovo [23]. Na druhej strane, ani pre warfarín neexistujú randomizované klinické štúdie, ktoré by preukazovali jeho účinnosť a bezpečnosť u pacientov s pokročilou chronickou chorobou obličiek. Žiadne z liečiv DOAK okrem apixabanu nebolo v štúdiách sledované u pacientov s odhadovanou GFR < 30 ml/ min/1,73 m² [24]. V Spojených štátoch (ale nie v Európe) je dabigatran schválený na základe farmakokinetických simulácií v dávke 75 mg 2-krát denne u pacientov s odhadovanou GFR 15–29 ml/min/1,73 m². Ako alternatívu ponúka Európska kardiologická spoločnosť použitie inhibítorov aktivovaného koagulačného faktora X s opatrnosťou pri tejto skupine pacientov. Pri odhadovanej glomerulárnej filtrácii 30–50 ml/min/1,73 m² sa odporúča zvážiť podávanie redukovanej dávky dabigatranu 110 mg 2-krát denne [25].

Záver

Liečba dabigatranom sa preukázala výhodná u pacientov s diabetom v porovnaní s warfarínom, keďže má porovnateľnú účinnosť z hľadiska prevencie tromboembolických príhod a zároveň nižší výskyt závažných krvácavých komplikácií. Takisto je možný ochranný efekt dabigatranu z hľadiska vzniku diabetu. Dostupnosť antidota idarucizumabu a jeho rýchle a efektívne zvrátenie antikoagulačného efektu dabigatranu poskytuje významné uľahčenie manažmentu pacientov so závažnými krvácaniami a pacientov vyžadujúcich urgentný chirurgický zákrok. Na druhej strane, liečbu dabigatranom komplikujú liekové interakcie a nedostatok dát u pacientov s pokročilou chronickou chorobou obličiek, čo čiastočne znemožňuje použitie tohto liečiva u pomerne početnej skupiny pacientov s diabetom.

Práca bola podporená projektom v rámci operačného programu „Výskum a inovácie Európskeho fondu regionálneho rozvoja“ ITMS2014+:313011V344 „Dlhodobý strategický výskum prevencie, intervencie a mechanizmov obezity a jej komorbidít“.

Doručené do redakcie | Received 28. 2. 2022

Prijaté po recenzii | Accepted 11. 4. 2022

MUDr. Jakub Benko, PhD.

benko36@uniba.sk

www.unm.sk