Laboratórne monitorovanie liečby priamymi perorálnymi antikoagulanciami

Laboratory monitoring of the treatment with direct oral anticoagulants

Direct oral anticoagulants (DOACs) are currently one of the alternatives of anticoagulant treatment that does not require routine laboratory monitoring, is relatively safe, effective and thanks to the dosage scheme also convenient for the patient. However, there are some clinical situations, in which the laboratory control of their effectiveness is inevitable (e.g. in patients with renal or liver dysfunction, in the case of the suspicion of non-compliance of the patient or his overdose). In the article, we describe mechanism of action of DOACs, their pharmacological properties and related detection of their influence on hemostasis. This information is enriched by the part about clinical aspects of the use of DOACs including life-threatening states and possibilities of the reversal of these agents.

Keywords:

effectiveness – laboratory monitoring – direct oral anticoagulants

Autoři: Lucia Stančiaková ¹; Rid Škorňová ¹; Jela Ivanková ¹; Miroslava Dobrotová ¹; Ivana Plameňová ¹; Pavol Hollý ¹; Tomáš Bolek ²; Matej Samoš ²; Peter Kubisz ¹; Ján Staško ¹
Působiště autorů: Národné centrum hemostázy a trombózy, Klinika hematológie a transfuziológie JLF UK a UNM, Martin ¹; I. interná klinika JLF UK a UNM, Martin ²
Vyšlo v časopise: Forum Diab 2022; 11(2): 102-107
Kategorie: Prehľadové práce

Souhrn

Priame (direktné) perorálne antikoagulanciá (DOAK) sú v súčasnosti jednou z alternatív antikoagulačnej liečby, ktorá nevyžaduje rutinné laboratórne monitorovanie, je relatívne bezpečná, efektívna a svojím spôsobom dávkovania výhodná aj pre pacienta. Existujú však určité klinické situácie, v ktorých je laboratórna kontrola účinnosti týchto liekov nevyhnutná (napr. u pacientov s obličkovým alebo pečeňovým poškodením, pri podozrení na nespoluprácu pacienta či jeho predávkovanie). V článku sa zaoberáme mechanizmom pôsobenia DOAK, farmakologickými vlastnosťami a s tým súvisiacou detekciou ich vplyvu na hemostázu. Tieto informácie dopĺňa časť zaoberajúca sa klinickými aspektami užívania DOAK vrátane život ohrozujúcich stavov a možností zvrátenia účinku týchto liekov.

Klíčová slova:

účinnost – priame perorálne antikoagulanciá – laboratórne monitorovanie

Mechanizmus pôsobenia priamych perorálnych antikoagulancií

Priame (direktné) perorálne antikoagulanciá (DOAK) inhibujú trombín (aktivovaný koagulačný faktor II – FIIa) alebo aktivovaný koagulačný faktor X (FXa) [1].

Mechanizmus účinku DOAK je znázornený na schéme [2].

Schéma | Mechanizmus pôsobenia priamych
perorálnych antikoagulancií.
Upravené podľa [2] — **Schéma | Mechanizmus pôsobenia priamych perorálnych antikoagulancií. Upravené podľa [2]**

Farmakológia DOAK

Súhrn porovnania farmakologických vlastností DOAK je uvedený v tab. 1 [3].

**Tab. 1. Porovnanie farmakologických vlastností DOAK. Upravené podľa [3]**

Možnosti laboratórneho monitorovania DOAK

Laboratórne hodnotenie účinnosti DOAK

• relatívne málo interakcií s jedlom alebo ostatnými liekmi ➨ fixné dávky [4–6]

• potreba monitoringu: urgentné stavy s potrebou okamžitého operačného riešenia alebo invazívnych výkonov (trombolýza, koronárna revaskularizácia), úraz, ischemická cievna mozgová príhoda (iCMP), hodnotenie spolupráce pacienta s liečbou, extrémne nízky/vysoký index telesnej hmotnosti (BMI – Body Mass Index), akútne zhoršenie obličkových alebo pečeňových funkcií, podozrenie na predávkovanie sa [4,7–10]

• rutinné koagulačné testy nie sú vhodné [4,5]

Účinok DOAK na výsledky testov základnej koagulácie je zosumarizovaný v tab. 2 [4,11–13]. Vplyv DOAK na testy špeciálnej hemostázy obsahuje tab. 3 [4,11,12,13].

Sumár výsledkov vyšetrení rutinných koagulačných testov pri liečbe DOAK.
Upravené podľa [3,4,11-13] — **Tab. 2. Sumár výsledkov vyšetrení rutinných koagulačných testov pri liečbe DOAK. Upravené podľa [3,4,11-13]**

Prehľad výsledkov vyšetrení špeciálnych koagulačných testov pri liečbe DOAK.
Upravené podľa [4,11-13] — **Tab. 3. Prehľad výsledkov vyšetrení špeciálnych koagulačných testov pri liečbe DOAK. Upravené podľa [4,11-13]**

Hranice koagulačných testov v čase minimálnej koncentrácie, ktoré sa môžu spájať so zvýšeným
rizikom krvácania počas užívania dabigatranu. Upravené podľa [15] — **Tab. 4. Hranice koagulačných testov v čase minimálnej koncentrácie, ktoré sa môžu spájať so zvýšeným rizikom krvácania počas užívania dabigatranu. Upravené podľa [15]**

Ďalšie poznámky

• testy založené na detekcii PT sú najcitlivejšie na rivaroxaban

• testy založené na detekcii aPTT sú najcitlivejšie na dabigatran

• rivaroxaban interferuje s jednostupňovými a chromogénnymi metódami – stanovenie aktivity koagulačného faktora VIII (FVIII:C)

• testy základnej koagulácie založené na aktivácii koagulácie na protrombinázovej úrovni neovplyvňujú inhibítory FXa

• výsledky testu lupus antikoagulans (dRVVT) môžu byť falošne pozitívne kvôli vysokým hodnotám pomeru s konfirmačnými vyšetreniami

• čas interakcie s hadím jedom Taipan a ECT predstavujú alternatívne metódy pri liečbe rivaroxabanom

• DOAK neovplyvňujú testy antifosfolipidových protilátok založené na princípe enzymoimunoanalýzy (ELISA)

• pre stanovenie prítomnosti mutácie faktora V Leiden sú u pacientov liečených apixabanom vhodné metódy založené na princípe aPTT

• pri detekcii aktivity proteínu S a proteínu C nemajú DOAK vplyv na výsledky testov stanovujúcich ich antigény, ale výsledky koagulačnej metódy sú ovplyvnené prítomnosťou DOAK [14].

Klinické aspekty DOAK

Klinické indikácie

V súčasnosti sú v Európe a v USA v kategórii DOAK schválené dabigatran etexilát, apixaban, rivaroxaban, edoxaban a betrixaban. Prehľad ich indikácií a dávkovania je uvedený v tab. 5 [4,10,11,15–19,20]

**Tab. 5. Sumár indikácií a dávok jednotlivých DOAK. Upravené podľa [4,10,11,15-19,20]**

Poznámky k používaniu DOAK v urgentných situáciách

Prehľad aktuálnych odporúčaní a návrhov pre perioperačný manažment liečby DOAK poskytuje tab. 6 [21].

**Tab. 6. Odporúčania pre perioperačný manažment liečby DOAK. Upravené podľa [21]**

Navrhovaný postup v prípade krvácania je ilustrovaný v tab. 7 [4,22].

**Tab. 7. Prehľad možných postupov v liečbe krvácania na liečbe DOAK. Upravené podľa [4,22]**

Možnosti reverzie účinku DOAK

Idarucizumab (Praxbind®)

Idarucizumab predstavuje fragment monoklonovej protilátky, ktorý sa s vysokou afinitou viaže na dabigatran a okamžite tak blokuje jeho účinok. Podáva sa v dávke 5 g intravenózne v 2 dávkach po 2,5 g v intervale do 15 min.

Andexanet alfa (Andexxa®)

Andexanet alfa pôsobí ako „návnada“ na zameranie a oddelenie perorálneho i injekčne aplikovateľného inhibítora aktivovaného koagulačného faktora X (FXa). Bol vytvorený za účelom inhibovať antikoagulačnú aktivitu nových perorálnych antiantikoagulancií (apixaban, edoxaban a rivaroxaban) a parenterálne aplikovateľných nepriamych (enoxaparín a fondaparinux) „xabanov.” Andexanet alfa sa aplikuje v dávke 400–800 mg ako intravenózny bolus a následne v infúzii rýchlosťou 4–8 mg/min. Nástup účinku sa očakáva do 2–5 min.

Ciraparantag (Aripazine)

Tento liek sa viaže na perorálne užité inhibítory FXa a trombínu, na nefrakcionovaný heparín aj na LMWH. Ciraparantag sa odporúča podávať tiež ako bolus intravenózne v dávke 100–300 mg s predpokladaným nástupom účinku do 10 min. [4,23,24]. Bezpečnosť a účinnosť ciraparantagu je v štádiu skúšania, a preto ešte nebol schválený na klinické použitie.

Záver

V dôsledku rastúceho počtu pacientov, u ktorých je indikované použitie DOAK, je práve ďalší výskum možností cielenej a bezpečnej liečby bez nežiaducich účinkov vo forme závažného krvácania veľmi užitočný. Keďže pacienti s DOAK sú často sledovaní u viacerých odborníkov, resp. podstupujú invazívne výkony s potrebou premostenia antitrombotickej liečby, je nevyhnutná aj medziodborová spolupráca hematológa s ďalšími špecialistami (internistom, chirurgom, anesteziológom a inými), a v neposlednom rade i s praktickým lekárom.

Autori ďakujú podpore zo strany projektov Vedeckej grantovej agentúry Vega 1/0549/19 a Agentúry pre podporu výskumu a vývoja APVV-16–0020.

Doručené do redakcie | Received 1. 4. 2022

Prijaté po recenzii | Accepted 22. 4. 2022

MUDr. Lucia Stančiaková, PhD.

lucia.stanciakova@uniba.sk

www.uniba.sk

Zdroje

1. Madan S, Shah S, Dale P et al. Use of novel oral anticoagulant agents in venous thromboembolism. Cardiovasc Diagn Ther 2016; 6(6): 570–581. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.21037/cdt.2016.11.17>.

2. Makaryus JN, Halperin JL, Lau JF. Oral anticoagulants in the management of venous thromboembolism. Nat Rev Cardiol 2013; 10: 397–409. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1038/nrcardio.2013.73>.

3. Dunois C. Laboratory Monitoring of Direct Oral Anticoagulants (DOACs). Biomedicines 2021; 9(5): 445. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.3390/biomedicines9050445>.

4. Štvrtinová V et al (ed). Venózny tromboembolizmus. SAP – Slovak Academic Press: Bratislava 2018: 239–248. ISBN 978–80–89171–63–7.

5. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M et al. [European Heart Rhythm Association]. European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace. 2013; 15(5): 625–651. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1093/europace/eut083>

6. Mekaj YH, Mekaj AY, Duci SB et al. New oral anticoagulants: their advantages and disadvantages compared with vitamin K antagonists in the prevention and treatment of patients with thromboembolic events. Ther Clin Risk Manag 2015; 11: 967–977. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2147/TCRM.S84210>.

7. Bonar R, Favaloro E J, Mohammed S et al. The effect of the direct factor Xa inhibitors apixaban and rivaroxaban on haemostasis tests: a comprehensive assessment using in vitro and ex vivo samples. Pathology 2016; 48(1): 60–71. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.pathol.2015.11.025>.

8. He K, Luettgen JM, Zhang D et al. Preclinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of apixaban, a potent and selective factor Xa inhibitor. Eur J Drug Metab Pharmacokinet 2011; 36(3): 129–139. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1007/s13318–011–0037-x>.

9. Frost CE, Song Y, Shenker A et al Effects of age and sex on the single-dose pharmacokinetics and pharmacodynamics of apixaban. Clin Pharmacokinet 2015; 54(6): 651–662. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1007/s40262–014–0228–0>.

10. Favaloro EJ, Pasalic L, Curnow J et al. Laboratory monitoring or measurement of direct oral anticoagulants (DOACs): Advantages, limitations and future challenges. Curr Drug Metab 2017; 18(7): 598–608. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.2174/1389200218666170417124035>.

11. Staško J, Ivanková J, Škorňová I et al. Laboratórne monitorovanie nových perorálnych antikoagulancií. InVitro 2016; 4(4): 67–72. Dostupné z WWW: <https://www.unilabs.sk/clanky-invitro/laboratorne-monitorovanie-novych-peroralnych-antikoagulancii>.

12. Samuelson BT, Cuker A, Siegal DM et al. Laboratory Assessment of the Anticoagulant Activity of Direct Oral Anticoagulants: A Systematic Review. Chest 2017; 151(1): 127–138. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1016/j.chest.2016.08.1462>.

13. Škorňová I, Slavík L (eds). Hemostáza: laboratorní metody, jejich využití a interpretace ve vybraných klinických situacích. Vydavatelství Univerzity Palackého: Olomouc 2020: 168–176. ISBN 978–80–244–6014–7.

14. Douxfils J, Ageno W, Samama CM et al. Laboratory testing in patients treated with direct oral anticoagulants: a practical guide for clinicians. J Thromb Haemost 2018; 16(2): 209–219. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1111/jth.13912>.

15. Pradaxa 110 mg tvrdé kapsuly. [29–03–2022]. Dostupné z WWW: <https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/pradaxa-epar-product-information_sk.pdf>.>.

16. Lixiana 60 mg filmom obalené tablety. [28–03–2022]. Dostupné z WWW: <https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/lixiana-epar-product-information_sk.pdf>.

17. Pradaxa 150 mg tvrdé kapsuly. SPC. Dostupné z WWW: <https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/pradaxa-epar-product-information_sk.pdf>.

18. Eliquis 2,5 mg filmom obalené tablety. [29–03–2022]. Dostupné z WWW: <https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/eliquis-epar-product-information_sk.pdf>.

19. Eliquis 5 mg filmom obalené tablety. SPC. Dostupné z WWW: <https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/eliquis-epar-product-information_sk.pdf >.

20. Skelley JW, Thomason AR, Nolen JC et al. Betrixaban (Bevyxxa). A Direct-Acting Oral Anticoagulant Factor Xa Inhibitor. P T. 2018; 43(2):85–88, 120.

21. Dubois V, Dincq AS, Douxfils J et al. Perioperative management of patients on direct oral anticoagulants. Thromb J. 2017; 15: 14. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1186/s12959–017–0137–1>.

22. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M et al. Updated European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace 2015; 17(10): 1467–1507. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.1093/europace/euv309>.

23. Christos S, Naples R. Anticoagulation Reversal and Treatment Strategies in Major Bleeding: Update 2016. West J Emerg Med 2016; 17(3): 264–270. Dostupné z DOI: <http://dx.doi.org/10.5811/westjem.2016.3.29294>.

24. Almegren M. Reversal of direct oral anticoagulants. Vasc Health Risk Manag 2017; 13:287–292. Dostupné z DOI: <https://doi.org/10.2147/VHRM.S138890>.