Trvanie účinku, dôležitá vlastnosť antihypertenzívnych liekov

Souhrn

Pri liečbe hypertenzie sú dostupné rôzne lieky. Tradične sú charakterizované spôsobom účinku, napr. diuretiká, ACE-inhibítory, antagonisti angiotenzínových receptorov, blokátory vápnikových kanálov. Ich prognostický efekt je podobný, napriek výrazne odlišným mechanizmom zníženia krvného tlaku. Viedlo to ku konsenzu, že samotné zníženie krvného tlaku pomocou antihypertenzívnej liečby je hlavným sprostredkovateľom kardiovaskulárnej ochrany. Trvanie účinku môže byť ďalším dôležitým aspektom, ktorý charakterizuje antihypertenzívny liek. Väčšina dostupných liekov, ktoré sa užívajú raz denne, dostatočne znižuje TK počas obdobia 24 hodín. Nonkompliancia k antihypertenzívnej liečbe môže značne predĺžiť interval dávkovania, keď je užitie lieku oneskorené alebo dokonca vynechané. V klinických štúdiách s elektronickým liekovým monitorovaním, približne bolo 10 % plánovaných dávok vynechaných v ktorýkoľvek deň a takmer polovica z týchto opomenutí bola súčasťou niekoľkých dní. Lieky s predĺženým intervalom dávkovania a súčasne s predĺženým účinkom vystupujú ako tolerantné lieky (forgiving drugs), ktoré napriek nepravidelnému užívaniu poskytujú terapeutické krytie. Prítomný prehľad sa zameriava na tento dôležitý aspekt antihypertenzívnej liečby a poukazuje na skutočnosť, že okrem tiazidového diuretika chlórtalidónu a blokátora vápnikového kanála amlodipínu, je takisto charakteristický predĺženou účinnosťou, teda toleranciou priamy inhibítor renínu aliskirén.

Kľúčové slová:
aliskirén – antihypertenzívne lieky – kompliancia – trvanie účinku – tolerancia

Úvod

Hypertenzia je dobre uznávaným rizikovým faktorom kardiovaskulárnych a renálnych ochorení. Zatiaľ čo zvýšenie krvného tlaku (TK) je spojené s väčšou morbiditou a mortalitou, množstvo intervenčných štúdií ukázalo, že zníženie TK s rôznymi druhmi antihypertenzívnych liekov redukovalo tak morbiditu ako aj mortalitu [1–3]. Bežne predpisované antihypertenzívne lieky: tiazidové diuretiká, betablokátory, blokátory vápnikových kanálov (CCB), ACE-inhibítory (ACEI), blokátory angiotenzínových receptorov (ARB) a nedávno predstavený priamy inhibítor renínu (DRI) aliskirén, znižujú TK rôznymi mechanizmami účinku [1–4].

Diuretiká zvyšujú renálnu exkréciu NaCl a vody, čím znižujú extracelulárny tekutinový objem. Mechanizmus prepojenia objemových zmien s pretrvávajúcim znížením TK je stále nedostatočne pochopený [5,6]. Hlavný antihypertenzívny účinok betablokátorov môže byť sprostredkovaný redukciou srdcového výdaja. Niektorí zástupcovia majú ďalšie účinky na periférnu vaskulatúru a plazmovú renínovú aktivitu [7]. CCB redukujú cievny tonus, čiže cievnu rezistenciu, blokovaním vápnikového influxu do hladkých svalových buniek cez takzvané L-kanály [8]. Ďalšie tri skupiny liekov znižujú aktivitu renín-angiotenzínového systému (RAS) a celkovú periférnu cievnu rezistenciu. Posledné tri zmienené skupiny sa výrazne odlišujú farmakologickým pôsobením. ACEI brzdia konverziu dekapeptidu angiotenzínu I na oktapeptid angiotenzín II a súčasne redukujú odbúravanie niektorých peptidových hormónov ako kinínov a substancie P. ARB na rozdiel od nich bránia naviazaniu angiotenzínu II na jeho hlavný receptor (typ 1) a môžu v rovnakom čase zvýšiť stimuláciu iných (napr. typ 2) angiotenzínových receptorov. Priamy inhibítor renínu vstupuje do RAS skôr a môže tak účinnejšie inhibovať tento dôležitý presorický systém [9].

Predpokladalo sa, že užitočný vplyv zníženia TK sa odlišuje v závislosti od použitého lieku. Táto predstava „účinku mimo kontroly TK“ získala podporu so štúdiami, ktoré ukázali, že betablokátor atenolol je menej účinný v redukcii cievnych mozgových príhod v porovnaní s inými antihypertenzívami [10]. Avšak dáta relatívnej účinnosti nepreukázali jednoznačné od TK nezávislé odlišnosti na morbiditné a mortalitné endpointy pri diuretikách, CCB, ACEI a ARB. Preto začína prevládať názor, že tieto lieky vykazujú malé, ak vôbec nejaké rozdiely v ich možnom ochrannom vplyve na vážne dôsledky hypertenzie a že najdôležitejšie je samotné znižovanie TK [1–3,11,12]. Antihypertenzívne lieky okrem rozdielu v spôsobe účinku vykazujú zreteľnú odlišnosť vzhľadom na ich trvanie účinku. Doposiaľ heterogenita v trvaní účinku rôznych antihypertenzív vzbudzovala len malú pozornosť. Tento krátky prehľad vyvoláva otázku, či trvanie účinku antihypertenzíva môže mať zásadný význam pre výsledok dosiahnutý danou liečbou.

Non-adherencia pri antihypertenzívnej liečbe

Napriek dostupnosti širokého spektra antihypertenzívnych liekov s dokázanou účinnosťou znižovať TK, dosiahnutie primeranej kontroly TK u hypertonikov zostáva náročné. V štatistikách American Heart Association z roku 2013 vedomosť o prítomnosti hypertenzie tvorilo 81,5 % všetkých hypertonikov, liečba 74,9 % a kontrola 52,5 % [13]. To by naznačovalo, že okolo 30 % všetkých liečených hypertonikov nedosahuje cieľové hodnoty TK. Prístupné informácie z iných krajín ukazujú, že percento liečených hypertonikov, ktorí dosahujú cieľové hodnoty, je dokonca nižšie ako udávané v USA [14]. Medzi mnohými faktormi, ktoré sa zúčastňujú na zlej kontrole TK, hrá kľúčovú úlohu pacientova adherencia na antihypertenzívnu liečbu (tj. miera užívanej medikácie v porovnaní s preskribovanou) [1].

Veľkosť non-adherencie bola nedávno preukázaná Vrijensom et al, ktorí uviedli elektronicky zostavený záznam dávkovania z 21 štúdií, v ktorých bolo 4 783 pacientov liečených jednou dennou dávkou antihypertenzív [15]. Podľa ich údajov, hlavný problém non-adherencie na antihypertenzíva je nevytrvanie v liečbe, čiže neoprávnené prerušenie liečby. Približne 10 % z pacientov, ktorí vytrvajú v liečbe a užívajú antihypertenzívum v jednej dennej dávke, vynechá v niektorý deň svoju dávku [15]. 42 % zo všetkých vynechaných dávok je záležitosťou len jedného dňa, 15 % vynechaných dávok sa týka dvoch dní po sebe a zvyšných 43 % sú opomenutia počas troch a viacerých dní po sebe [15].

Slabá adherencia na antihypertenzívnu liečbu je multifaktoriálny problém, ktorý ovplyvňuje veľa liečených hypertonikov, a je jednou z hlavných príčin neuspokojivej kontroly TK [16–19]. Bolo testovaných niekoľko možností na zlepšenie adherencie, vrátane edukácie, motivácie pacienta a pripomienkových metód [20–22]. Avšak úspech týchto metód je nedostatočný a dá sa len ťažko kvantifikovať [22].

Pojem „tolerantný liek“

Antihypertenzívna medikácia užívaná raz denne (väčšinou ráno) má dávkový interval približne 24 hodín. Ak je liek užitý večer namiesto rannej dávky, dávkový interval je predĺžený na 36 hodín, pri vynechaní 1 dennej dávky je to 48 hodín, pri vynechaní 2 dávok za sebou je dávkovací interval 72 hodín. Podobné prerušenie dávkovania u ambulantných pacientov môže byť v skutočnosti prítomné s vyššou incidenciou, ako je to spomínané v klinických štúdiách [15–17].

Väčšina prístupných antihypertenzív súčasnosti je charakteristická svojím 12-hodinovým alebo kratším plazmatickým polčasom. Pri prerušení užívania lieku klesne koncentrácia v plazme pod efektívne rozmedzie, ktoré je funkciou liekovej farmakodynamiky, farmakokinetiky a miery predĺženia dávkovacieho intervalu. V roku 1996 bol predstavený pojem „tolerantný liek“ (forgiving drug) [16]. Základom tolerancie je vzťah medzi účinným trvaním lieku a preskribovaným dávkovacím intervalom (graf). Tolerancia je definovaná ako rozdiel medzi účinnosťou lieku v období vynechania dávky a preskribovaným dávkovacím intervalom (schéma) [16].

Je potrebné si uvedomiť, že tolerancia určitého lieku môže závisieť, mimo iných faktorov, od dávky. Vo všeobecnosti, stúpnutie tolerancie je spojené s vyššími dávkami daného lieku.

Tolerancia v kontexte intervenčných štúdií

Stupeň tolerancie určitého lieku môže byť prediktorom kardiovaskulárneho protektívneho vplyvu [23]. Dlho pôsobiaci dihydropyridín (CCB) amlodipín (polčas 35–50 hodín) [24], reprezentuje vhodný príklad lieku s vysokým stupňom tolerancie a dobre dokumentovanou redukciou kardiovaskulárneho rizika v niekoľkých intervenčných štúdiách s hypertenziou, ako napr. v Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) [25] alebo vo Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation trial (VALUE) [26,27]. Tiazidový typ diuretika chlórtalidón (polčas 50 hodín) je ďalším liekom s dlhým trvaním účinku [28], ktorý bol dobre preukázaný v ALLHAT [25], v Hypertension Detection and Follow up Program (HDFP) [29], a v Systolic Hypertension in Elderly Program (SHEP) [30]. Kratšie pôsobiace tiazidové diuretiká ako hydrochlorotiazid a bendroflumetiazid sa preukázali v niekoľkých veľkých intervenčných morbiditných a mortalitných štúdiách s hypertenziou ako menej prospešné [31]. Kontrastujúcim príkladom je krátko pôsobiaci betablokátor atenolol [32,33], ktorý priniesol neuspokojivé výsledky v niekoľkých intervenčných štúdiách s hypertenziou [34,35]. Vyšší stupeň tolerancie amlodipínu a nižší stupeň tolerancie atenololu je podporený štúdiami, v ktorých sa skúmalo zhoršenie kontroly TK u hypertonikov po vynechaní obvyklej dávky [36].

Významné je, že výsledky boli získané z randomizovaných kontrolovaných štúdií, v ktorých je adherencia na medikáciu väčšia ako v klinickej praxi [17,37]. Výhoda liekov, ktoré tolerujú jeden alebo viac dní prerušenia liečby je tak väčšia v dennej klinickej praxi ako v kontrolovaných klinických štúdiách.

Okrem amlodipínu a chlórtalidónu, je tretím antihypertenzívom s predĺženým účinkom a vysokým stupňom tolerancie priamy inhibítor renínu aliskirén.

Priamy inhibítor renínu aliskirén: tolerantný liek

Okrem ACE-inhibície a blokády angiotenzínového receptora, renínová inhibícia reprezentuje novú, sľubnú možnosť blokovať RAS. Po viacerých neúspechoch vyvinúť vhodný liek so spomínaným mechanizmom účinku, bol nedávno schválený pre liečbu hypertenzie perorálny nonpeptidický renínový inhibítor aliskirén [4,38]. Prebiehajúce štúdie sa však skončili sklamaním [39]. Z časti je to spôsobené kvôli skutočnosti, že v štúdiách bol aliskirén pridaný k liečbe s ACEI alebo ARB so zámerom znížiť reziduálne riziko pacientov. Predchádzajúce morbiditné a mortalitné štúdie u pacientov s vysokým kardiovaskulárnym rizikom alebo v období po infarkte myokardu priniesli pochybnosti ohľadom duálnej blokády RAS [40,41]. Nedávna metaanalýza 33 kontrolovaných randomizovaných štúdií so 68 405 pacientmi potvrdila zlyhanie duálnej blokády RAS pri redukcii mortality a pri zvýšení rizika nežiaducich účinkov ako hyperkaliémia, hypotenzia a obličkové zlyhanie v porovnaní s monoterapeutickou blokádou RAS [42].

Mimo svojho nového mechanizmu účinku je aliskirén vďaka svojmu dlhému plazmatickému polčasu nad 40 hodín charakteristický dlhým trvaním účinku [43–45]. Ďalšie vlastnosti aliskirénu ako pevná väzba v tkanivách a pravdepodobne aj na cieľovú molekulu renín, môžu prispieť k jeho dlhej účinnosti [45].

Niekoľko klinických štúdií upozorňuje na predĺženú účinnosť aliskirénu. V jednej štúdií bolo ešte 4 dni po ukončení terapie aliskirénom zachovaných približne 80 % účinku zníženia TK [46]. V dvojito zaslepenej porovnávacej štúdii aliskirénu s ramiprilom účinok na zníženie TK pretrvával u aliskirénu po vysadení terapie dlhšie ako u ramiprilu [47]. V randomizovanej dvojito zaslepenej štúdii aliskirén preukázal signifikantne dlhšie trvanie znižujúceho účinku na TK po vynechaní jednej dávky v porovnaní s ACE-inhibítorom ramiprilom a ARB irbesartanom [47]. V ďalšej dvojito zaslepenej štúdii efekt na zníženie TK aliskirénom bol väčší v porovnaní s ARB telmisartanom po vynechaní jednej dávky [36]. Aliskirén tiež preukázal väčší a dlhšie trvajúci znižujúci účinok na TK ako telmisartan počas 7-dňového vysadenia lieku [48].

Odhliadnuc od efektu na TK, časovo závislá účinnosť liekov pôsobiacich na RAS po vynechanej dávke môže byť ohodnotená meraním biomarkera – plazmovej renínovej aktivity (PRA). Aliskirén signifikantne znižuje hodnoty PRA počas terapie a toto zníženie pretrváva až 2 týždne po prerušení liečby [46,50,51]. V predchádzajúcej citovanej štúdii s pretrvávajúcim znížením TK aliskirénom bola zaznamená perzistujúca supresia PRA aj v siedmy deň, týždeň po vysadení terapie [48]. Zdá sa plauzibilné predpokladať, že perzistujúca supresia RAS je hlavným mechanizmom, ktorým aliskirén dosahuje pretrvávajúci efekt na zníženie TK.

Záverom môžeme povedať, že aliskirén, okrem svojho nového mechanizmu účinku, môže byť charakterizovaný ako liek s nezvyčajne dlhým trvaním účinku premietajúcim sa do vysokého stupňa tolerancie. Či sa tieto vlastnosti premietajú aj do klinického benefitu, zostáva predmetom ďalšieho skúmania.

Prof. Dr. med. Rainer Düsing

duesing@uni-bonn.de

Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Bonn,

Deutschland

www.ukb.uni-bonn.de

Doručené do redakcie 13. februára 2013

Prijaté do tlače po recenzii 4. marca 2013