Manažment antidiabetickej liečby u staršieho fragilného pacienta s diabetes mellitus

Souhrn

Na Slovensku bolo v roku 2018 evidovaných 355 895 diabetikov, z toho takmer 200 000 starších ako 60 rokov. Vhodné antidiabetikum pre staršieho fragilného pacienta by malo byť kardiovaskulárne bezpečné, asociované s nízkym rizikom hypoglykémie, renálne a onkologicky bezpečné, malo by mať jednoduché podávanie a predvídateľný celkový bezpečnostný profil. Základom úspechu aj u starších fragilných pacientov je individualizácia liečby. Nutný je správny výber pacienta na akúkoľvek antidiabetickú liečbu. Inhibítory DPP4 predstavujú vhodnú voľbu pre liečbu staršieho fragilného pacienta s diabetom 2. typu.

Klíčová slova:

antidiabetická liečba – diabetes mellitus 2. typu – starší fragilný pacient

Úvod

V súčasnosti veľkým problémom pre chronické ochorenia, medzi ktoré diabetes mellitus (DM) patrí, je starnutie populácie. Aj vekové zloženie diabetikov 2. typu na Slovensku tomu jednoznačne zodpovedá. Na Slovensku bolo v roku 2018 evidovaných 355 895 diabetikov, z toho takmer 200 000 starších ako 60 rokov [1]. Fragilný (krehký, zraniteľný) je pojem často používaný v geriatrii. Môžeme ho definovať ako fyziologický syndróm charakteristický zníženou rezervou a zníženou rezistenciou proti stresom, čo je spôsobené kumuláciou oslabenia funkcie viacerých fyziologických systémov. K hlavným príčinám fragility patrí znížený príjem potravy, sociálne faktory, anorexia (starobné zmeny, chorobné zmeny, lieky), úbytok svalov (sarkopénia), zhoršovanie exekutívnych funkcií a bolesť. Z chorôb k tomuto syndrómu môžu viesť srdcové zlyhávanie, chronická obštrukčná choroba pľúc, anémia, zápalové choroby, choroby endokrinného systému a aj DM [2].

Vhodné antidiabetikum pre staršieho fragilného pacienta by malo byť: kardiovaskulárne bezpečné, asociované s nízkym rizikom hypoglykémie, renálne a onkologicky bezpečné, malo by mať jednoduché podávanie a predvídateľný celkový bezpečnostný profil.

Dôležitosť antidiabetickej liečby asociovanej s nízkym rizikom hypoglykémie

Starší pacienti majú zvýšené riziko hypoglykémie a tiež znížené vnímanie hypoglykémie. Okrem veku k zvýšenému riziku hypoglykémie u starších pacientov patrí aj dlhodobé trvanie DM, často prítomné rôzne kardiovaskulárne (KV) ochorenia, vynechávanie jedla, užívanie vyšších dávok antidiabetík, ako majú predpísané, polypragmázia, prítomnosť malígneho nádoru, závažné renálne a hepatálne poškodenie. Hypoglykémia aj staršieho fragilného pacienta ohrozuje poškodením centrálneho nervového systému (CNS) a rôznymi KV-dôsledkami (dysrytmie, zvýšené riziko trombózy, KV-zmeny vyvolané katecholamínmi a iné). Ťažká hypo­glykémia je spojená tiež vyšším rizikom demencie. Závažná hypo­glykémia môže prispievať k vzniku veľkých makrovaskulárnych a mikrovaskulárnych príhod. Je indikátorom nepriaznivého klinického stavu pacienta s predispozíciou k vzniku týchto príhod. Je spojená tiež s nepriaznivým ovplyvnením mortality aj u starších pacientov s DM 2. typu (DM2T). Hypoglykémia je aj u starších pacientov často príčinou nízkej adherencie a motivácie k liečbe (vzhľadom k obave z ďalšej hypoglykémie). Relatívne častý fenomén je iatrogénna hypoglykémia súvisiaca s liečbou pacienta s DM2T. Intenzifikácia glyk­emickej kontroly zvyšuje riziko hypoglykémie. Každá epizóda predchádzajúcej hypoglykémie zvyšuje riziko následnej hypoglykémie. Polovica hypoglykemických príhod sa objavuje počas noci, čo riziko a dôsledky znásobuje.

Často sa hypoglykémie objavujú pri liečbe derivátmi sulfonylurey (SU). Môžu sa objaviť kedykoľvek v priebehu liečby SU-derivátmi. Sú často dlhšie trvajúce a v svojich dôsledkoch nebezpečnejšie ako hypo­glyk­émie po inzu­líne. Najväčšie riziko je pri liečbe glibenkla­midom.

Mnoho starších fragilných pacientov s DM2T vyžaduje liečbu inzulínom. Snažíme sa voliť čo najjednoduchší inzulínový režim. Dôležité je tiež zvážiť aj možné riziko hypoglykémie pri jednotlivých inzulínových režimoch, ktorá u starších polymorbídnych pacientov môže mať závažné následky. Treba si uvedomiť aj to, že mnohí starší pacienti žijú sami, čiže poskytnutie pomoci v prípade hypoglykémie je výrazne sťažené. Ak sa napr. vyskytujú hypoglykémie pri intenzifikovanom inzulínovom režime (IIR) predovšetkým u starších polymorbídnych pacientov, prechod z IIR na režim pomocou premixovaných analógov môže znížiť ich frekvenciu.

Väčšinou sme menej prísni ohľadom glykemických cieľov (uspokojíme sa aj s vyššími hodnotami HbA_1c). U vysoko na okolí závislého a fragilného pacienta je dôležité sa vyvarovať hypoglykémií a excesívnemu monitoringu, dôležitá je tu kontrola symptómov.

Snažíme sa preferovať antidiabetiká s nízkym rizikom hypoglykémie, ku ktorým patria inhibítory SGLT2, agonisty GLP1-receptorov (GLP1 RA), inhibítory DPP4 (DPP4i) a tiazolidíndióny (glitazóny) [2–4].

Dôležitosť kardiovaskulárnej a renálnej bezpečnosti antidiabetickej liečby

DM 1. typu a predovšetkým DM2T sú spojené s vysokou morbiditou a mortalitou na KV-ochorenia. Celkovo približne dve tretiny pacientov s DM2T zomierajú práve na KV-ochorenia (KVO). V súčasnosti hlavným cieľom komplexnej liečby pacientov s DM2T je znížiť ich celkové KV-riziko. Očakávaná dĺžka života u 60-ročného diabetika s KVO je oproti nediabetikovi bez KVO znížená až o 12 rokov. Hlavným cieľom komplexnej liečby DM2T aj u staršieho fragilného pacienta je okrem glykemickej kompenzácie aj zníženie celkového KV-rizika.

K implikáciam veľkých klinických štúdií ohľadom KV-ochorení pre klinickú prax u starších, fragilných pacientov s DM2T patrí že, nesignifikantné zníženie makro­vaskulárnych komplikácií v intenzívne liečených skupinách štúdií ADVANCE, ACCORD a VADT odráža multi­faktoriálnu etiológiu týchto komplikácií. K prevencii KV-komplikácií je potrebný multifaktoriálny prístup (okrem optimalizácie glykemickej kompenzácie, nutná aj liečba najmä artériovej hypertenzie a dyslipo­proteinémií).

Štúdia UKPDS dokázala KV-benefit metformínu u obéznych diabetikov s novozisteným DM. Metformín je stále liekom voľby aj u starších pacientov za predpokladu, že nie sú kontraindikácie jeho použitia.

V štúdii ADVANCE derivát sulfonylurey – gliklazid MR bol prínosný ako súčasť intenzívnej liečby DM2T v prevencii všetkých diabetických komplikácií pri dosiahnutí HbA_1c < 6,5 % DCCT.

Štúdia PROactive dokázala, že u vysokorizikových pacientoch s DM2T tiazolidíndión pioglitazón bol superiórny voči placebu v hlavnom sekundárnom KV-výsledku: nefatálny infarkt myokardu (IM) , nefatálna cievna mozgová príhoda (CMP), celková mortalita, ale nie v primárnom koncovom ukazovateli: nefatálny IM, CMP, celková mortalita, akútny koronárny syndróm, intervencie na koronárnych alebo končatinových tepnách a amputácie nad členkom). Štúdia RECORD s rosi­glitazónom nezistila efekt rosiglitazónu s metformí­nom alebo s SU-derivátom na primárny výsledný ukazovateľ (hospitalizácia alebo úmrtie z KV-príčin) v porovnaná s kombináciou met­formínu a derivátu sulfonylurey. V štúdiach PROactive aj RECORD bolo zaznamenané zvýšené riziko rozvoja srdcového zlyhávania pri liečbe pioglitazónom aj rosiglitazónom. Metaanalýza štúdií s rosiglitazónom ukázala signifikantné zvýšenie rizika rozvoja IM, na základe čoho bol tento preparát stiahnutý z používania v Európskej únii. Tiazolidíndióny, pre ich možné zvýšené riziko srdcového zlyhávania, sú menej vhodnou skupinou perorálnych antidiabetík (PAD) u starších fragilných pacientov.

Čo sa týka KV-bezpečnosti inzulínu, štúdia UKPDS nepreukázala efekt inzulínu na KV-morbiditu a mortalitu. Štúdia ORIGIN dokázala KV-bezpečnosť bazálneho inzulínového analógu – inzulínu glargín a štúdia DEVOTE dokázala KV-bezpečnosť iného bazálneho inzulínového analógu – inzulínu degludek [5].

Z pohľadu vplyvu na KV-riziko sú preto v poslednom období hodnotené aj všetky typy antidiabetickej liečby. V minulosti hlavným cieľom intervenčných štúdií u pacientov s DM2T bolo dokázať, že daný liek znižuje KV-riziko v porovnaní s placebom. Avšak došlo k viacerým neočakávaným výsledkom (zvýšený výskyt KV-mortality pri tolbutamide a fenformíne v štúdii UGDP, výsledky metaanalýzy štúdií s rosiglitazónom, podľa ktorých tento preparát signifikantne zvýšil riziko rozvoja IM, zvýšená KV aj celková mortalita v intenzívnom ramene štúdie ACCORD). Tieto nežiaduce KV-udalosti viedli regulačné agentúry (Americký úrad pre kontrolu potravín a liečiv/FDA a Európska lieková agentúra/EMA) k tomu, že si vyžiadali preukázanie KV-bezpečnosti pre všetky nové antidiabetiká. Vyžadovaná je nutnosť vykonania metaanalýz predregistračných štúdií II. a III. fázy vo vzťahu ku KV-bezpečnosti. Okrem meta­analýz predregistračných štúdií vo vzťahu ku KV-systému regulačné agentúry vyžadujú aj vykonanie postregistračných štúdií KV-výsledkov, lebo je potrebné, aby nový liek bol noninferiórny voči komparátorovi, najčastejšie voči placebu, alebo inému porovnávajúcemu lieku. V súčasnosti prebiehajú alebo už aj boli ukončené veľké, klinické, dlhodobé, randomizované štú­die zamerané na vplyv nových antidiabetík na KV-morbiditu a mortalitu. Zaradených je tu aj veľa starších pacientov (schéma 1).

Veľké prospektívne randomizované, placebom kontrolované štúdie s DPP4i (SAVOR-TIMI 53, EXAMINE, TECOS, CARMELINA, CAROLINA) dokázali KV-bezpečnosť saxagliptínu, alogliptínu, sitagliptínu aj linagliptínu. Na dokázanie event KV-protektivity by bolo nutné dlhšie trvanie štúdií. Saxagliptín v štúdii SAVOR-TIMI viedol k signifikantnému zvýšeniu rizika hos­pitalizácie pre srdcové zlyhávanie, v prípade alo­glip­tínu v štúdii EXAMINE bol zaznamenaný trend sme­rom k zvýšenému riziku hospitalizácie v dôsledku srdcového zlyhávania. Sitagliptín v štúdii TECOS, ani linagliptín v štúdiach CARMELINA a CAROLINA neviedli k zvýšenému riziku hospitalizácie pre srdcové zlyhávanie celkove, ale ani aj u starších pacientov. Štúdia TECOS dokázala KV-bezpečnosť sitagliptínu aj u starších pacientov (graf). Výhodou DPP4i je aj to, že môžu byť použité u pacientov v každom štádiu chronickej choroby obličiek (u starších pacientov veľmi časté). Nutné je zníženie dávky od stredne zníženej eGFR po zlyhanie obličiek, s výnimkou linagliptínu. K ďalším výhodám tejto skupiny farmák u starších pacientov patrí nízke riziko hypoglykémií a tiež dobrý bezpečnostný profil [6–9].

Štúdie s GLP1 RA (LEADER, SUSTAIN-6, REWIND) preukázali KV -benefit liraglutidu, semaglutidu aj dulaglutidu u pacientov s DM2T buď už s prítomným KV-ochorením, alebo s vysokým KV-rizikom so súčasne veľmi dobrou antihypertenzívnou, hypolipidemickou a antiagregačnou liečbou. Dokázaný v nich bol neutrálny vplyv oboch týchto preparátov na srdcové zlyhávanie. KV-benefit týchto preparátov bol dokázaný aj u starších pacientov [10–12]. Štúdia ELIXA preukázala KV-bezpečnosť GLP1 RA lixisenatidu [13].

Štúdia EMPA-REG OUTCOME zistila KV-benefit a tiež priaznivý vplyv na srdcové zlyhávanie inhibítorom SGLT2 empagliflozínom aj u starších u pacientov už s prítomným KV-ochorením [12]. Integrovaná analýza štúdií CANVAS a CANVAS-R s kanagliflozínom pod názvom CANVAS program preukázala KV-benefit kanagliflozínu aj u starších pacientov s vysokým KV-rizikom [15]. Podobný efekt, aj keď nie štatisticky signifikantný, potvrdila štúdia DECLARE TIMI-58 s dapagliflozínom v skupine diabetikov 2. typu s najnižším KV-rizikom v porovnaní s ostatnými dvoma štúdiami [16]. Na rozdiel od predchádzajúcich štúdií s inhibítormi SGLT2, do štúdie CREDENCE boli zaradení pacienti nielen s vysokým KV, ale aj s renálnym rizikom. Kanagliflozín v tejto štúdii v porovnaní s placebom znížil nielen KV-morbiditu, ale na rozdiel od inej štúdie, v ktorej bol sledovaný tento preparát (štúdie CANVAS), aj KV-mortalitu. Je dôležité zdôrazniť, že prídavný renálny a KV-účinok kanagliflozínu bol preukázaný u pacientov užívajúcich maximálne tolerovanú dávku inhibítora ACE alebo sar­tanu [15]. Všetky najnovšie svetové, ale aj slovenské odporúčania zdôrazňujú, že pacientom s DM2T s chronickou obličkovou chorobou (CHOCH), s alebo bez KV-ochorenia (obzvlášť, ak je prítomné srdcové zlyhávanie), sú preferenčne odporúčané inhibítory SGLT2, alebo ak sú kontraindikované alebo je nedostatočná eGFR (v súčasnosti podľa SPC platné eGFR < 1 ml/s), odporúčané sú GLP1 RA [18,19].

Približne 40 % pacientov s DM2T má CHOCH v rôznom štádiu. Treba si uvedomiť, že príčinou zníženej renálnej funkcie u starších pacientov s DM2T nemusí byť len diabetické ochorenie obličiek, ale aj nediabetické postihnutie obličiek (napr. vaskulárna nefroskleróza, glomerulonefritídy, chronická pyelonefritída, polycystické ochorenie obličiek, refluxná nefropatia), častá je kombinovaná genéza.

Schéma 2 ukazuje použitie antidiabetík pri chronickej obličkovej chorobe.

Záver

Základom úspechu aj u starších fragilných pacientov je individualizácia liečby. Dôležité je zvažovanie potrieb, preferencií a tolerancií každého pacienta. Nutný je správny výber pacienta na akúkoľvek antidiabetickú liečbu.

doc. MUDr. Zbynek Schroner, PhD.

zbynek.schroner@gmail.com

Doručené do redakcie | Received 13. 3. 2020

Prijaté po recenzii | Accepted 17. 4. 2020