Cirkadiánne rytmy a depresia

Souhrn

Liečba porúch cirkadiánnych rytmov u depresívnych stavov látkami pôsobiacimi regulačne na biologické rytmy predstavuje nový a sľubný liečebný postup a ďalší krok k pochopeniu depresie.

Agomelatín je prvé melatonínergicky pôsobiace antidepresívum, ktoré pôsobí na základe nového unikátného mechanizmu účinku. Doposiaľ známe antidepresíva zvyšujú neurotransmisiu blokádou jedného alebo viacerých transpotérov spätného vychytávania serotonínu, noradrenalínu alebo dopamínu. Teraz prichádza antidepresívum agomelatín, nová látka, ktorá zvyšuje neurotransmisiu noradrenalínu a dopamínu unikátnym mechanizmom, konkrétne antagonizmom 5-HT_2C receptorov a priamym agonizmom na melatonínergnych receptoroch MT₁ a MT₂.

Kľúčové slová:
agomelatín, antidepresívum, nový mechanizmus účinku.

Agomelatín je prvé melatonínergicky pôsobiace antidepresívum, ktoré pôsobí na základe nového mechanizmu účinku. Doposiaľ známe antidepresíva zvyšujú neurotransmisiu blokádou jedného alebo viacerých transpotérov spätného vychytávania serotonínu, noradrenalínu alebo dopamínu. Teraz prichádza antidepresívum agomelatín, nová látka, ktorá zvyšuje neurotransmisiu noradrenalínu a dopamínu unikátnym mechanizmom, konkrétne antagonizmom 5-HT_2C receptorov a priamym agonizmom na melatonínergnych receptoroch MT₁ a MT₂[14].

Aby sme lepšie pochopili význam novej molekuly s antidepresívnym účinkom, musíme sa vrátiť k  cirkadiánnym rytmom ako takým a k ich poruchám, ktoré pozorujeme pri depresiách. V literatúre nachádzame množstvo dôkazov o tom, že abnormity cirkadiánnych rytmov sa môžu podieľať na vzniku niektorých prejavov veľkej depresívnej poruchy, bipolárnej poruchy a sezónnej afektívnej poruchy (podľa DSM-IV) (schéma l). K týmto údajom patria pozorovania porúch diurnálnych rytmov, cirkadiánne regulovaných procesov – spánku, hormónov, teploty.

Väčšina dejov v živých organizmoch neprebieha konštantne. Ak k akejkoľvek udalosti v biologickom systéme dochádza približne v pravidelných intervaloch, hovoríme o biologickom rytme (biorytme). Chronobiológia študuje biologické rytmy, čiže štruktúru biologického času. V súvislosti s biologickým časom sa niekedy hovorí o „živých hodinách“, o „biologickom kyvadle“ a podobne. V súčasnosti sa kladie veľký dôraz na vnútorný zdroj rytmicity – oscilátor („pacemaker“). Centrálny nervový systém obsahuje jeden alebo viac „pacemakerov“ (oscilátorov) zdrojov rytmicity, podobne ako v myokarde. Každý organizmus je za prirodzených podmienok vystavený vonkajším podmienkam, ktoré jeho rytmy v cyklickom ráze menia. Tieto exogénne rytmy sa nazývajú synchronizátory (nemecky: „zeitgeber“, anglicky: „entrainment“) a patria medzi ne: striedanie svetla a tmy, geomagnetické pole, teplotné cykly, sociálne podnety a iné. Medzi cirkadiánne rytmy patria časovo viazané výkyvy v hladinách kortizolu, tyreotropínu (TSH), kortikotropínu (ACTH), melatonínu (MT) a iných hormónov, ďalej u bazálnej teploty, lokomočnej aktivity, spánku a bdenia [3].

U človeka a mnohých iných cicavcov je oscilátorom nucleus suprachiasmaticus (NSC). Multioscilátorový model predpokladá okrem primárneho oscilátora, ktorý je schopný autonómnych oscilácií, existenciu sekundárnych oscilátorov (area hypothalami lat., a. retrochiasmatica a nc. ventromedialis) schopných ako samourdžiavacích tak tlmivých oscilácií; tieto suboscilátory sú riadené primárnym oscilátorom a samy potom riadia chod pasívneho systému schopného iba budivých oscilácií. Pacemakery samé o sebe sa naviac môžu skladať z dvoch alebo viacerých oscilátorov.

Chronobiológia poskytuje teoretické modely pre vznik periodických javov, hľadá známky desynchronizácie biorytmov u príslušných porúch a dáva ich do súvislosti s etiopatogenetickými hypotézami, sleduje zásah liečebných prostriedkov do rytmicity rôznych dejov vo vzťahu k ich mechanizmu účinku, snaží sa zmapovať rytmy vnímavosti organizmu voči rôznym zásahom [4].

Cirkadiánne manipulácie ako sú spánková deprivácia, fázový posun a liečba svetlom môžu priniesť výrazný a rýchly antidepresívny účinok u určitej podskupiny pacientov. Jednou z predpokladaných úloh cirkadiánnych hodinových génov je synchronizácia, alebo adaptácia organizmov na zmeny dĺžky fotoperiódy. Predpokladá sa, že podskupina pacientov s poruchami nálady môže mať abnormity synchronizačných adaptačných mechanizmov. Z tohto hľadiska sú zvlášť zaujímaví pacienti so sezónnou afektívnou poruchou, pretože ich zmena nálady je charakterizovaná sezonalitou, zhoršovaním depresie v období, kedy je menej svetla (s ubúdaním svetelných hodín, v zime a najčastejšie počas „tmavých“ mesiacov vo vyšších zemepisných šírkach) a remisiou na jar a v lete, v období, kedy denný svit trvá dlhšie. Ako sme už spomenuli, primárne miesto cirkadiánneho pacemakera (osilátora) u cicavcov je umiestnené v nucleus suprachiasmaticus (SNC) predného hypothalamu. Toto relatívne malé, ale rozmanité jadro, je hlavný spínač centrálnych aj periférnych funkcií hodinového génu. SNC riadia jadrové hodinové gény, ktorých základnou úlohou je udržiavanie cirkadiánnych rytmov v celom organizme. Tieto gény sú staré viac ako 700 tisíc rokov a v priebehu evolúcie sa nachádzali v rastlinách (fotoaktívny žltý proteín), v drosophile a napokon aj v cicavcoch [1]. Predpokladá sa, že abnormality jadrových hodinových génov, alebo ich promótorov, zohrávajú priamu alebo nepriamu úlohu v etiológii porúch nálady. Mutácia jadrového hodinového génu má za následok spomalenie rýchlosti, alebo dokonca zastavenie cirkadiánnej oscilácie.

Depresia a cirkadiánne rytmy: klinické sledovania

Periodicita u afektívnych porúch je známe klinické pozorovanie. Okrem klasických depresívnych príznakov, ako sú diurnálne kolísanie nálady, skoré ranné budenie sa alebo poruchy spánku, sú rytmy, ktoré sú pri depresii porušené v zmysle posunu, amplitúdy alebo synchronizácie so sociálnymi podnetmi. Avšak poruchy rytmicity môžu byť, podľa rôznych autorov, príčinou alebo dôsledkom (alebo obojím) poruchy nálady.

Neurobiológia cirkadiánnych rytmov a jej súvislosť s afektívnymi poruchami

Cirkadiáne rytmy sa generujú v pacemakere lokalizovanom v nucleus suprachiasmaticus hypothalamu. Periodicita je synchronizovaná signálmi prostredia, tzv. „zeigebers“ (z nich najdôležitejšie je svetlo) čo vedie skoro večer k syntéze a uvoľňovaniu melatonínu z epifýzy. Melatonín je najspoľahlivejší biologický marker cirkadiánnej synchronizácie. Svetelné podnety sa považujú za najsilnejšie faktory synchronizácie cirkadiánnych rytmov, všetky ostatné sú slabšie.

Okrem „hlavného pacemakera“, riadiaceho všetky cirkadiánne rytmy, poznáme aj koncept periférnych hodín, ktoré sa nachádzajú vo všetkých orgánoch. V súvislosti so spojením hlavného a periférnych pacemakerov (oscilátorov) sa uvažuje o tom, že časová oscilácia, vyvolaná hlavným pacemakerom, môže zmeniť vnútornú stresovú reakciu cestou hyperaktivity osi hypothalamus-hypofýza-nadoblička (HPA) na takú, aká sa prejavuje pri depresii. Vnútorná desynchronizácia môže byť hlavným faktorom vzniku poruchy nálady. Okrem toho hodiny rôznych orgánov odpovedajú na rôzne špecifické „zeitgebers“ (signály prostredia), čo pravdepodobne vedie k tomu, že časový orchester sa rozladí. Čo sa týka konceptu chronobiológie regulácie spánku a bdenia, poruchy cirkadiánnych rytmov by mali pri depresii hrať kľúčovú úlohu.

Toto je nový pohľad na cirkadiánne rytmy pri depresii, pričom presné neurobiologické mechanizmy, ktorými zmenené cirkadiánne fázové vzťahy vedú k zmenám nálady, ešte nepoznáme [15].

Obnovenie cirkadiánnych rytmov: nový prísľub pre liečbu psychofarmakami

Farmakologické aj nefarmakologické postupy, postihujúce chronobiologickú aktivitu, majú pozitívny účinok na poruchy nálady. Účinky v súčasnosti dostupných antidepresív veľmi zaujímavo poukazujú na to, že stabilizácia cirkadiánnych rytmov môže byť kľúčovým mechanizmom klinicky účinných liekov. Okrem toho je známe, že nefarmakologické terapeutické postupy – ako spánková deprivácia alebo liečba svetlom – majú antidepresívne účinky u pacientov s poruchami nálady. Napriek pokrokom vo farmakologickej liečbe depresie stále boli snahy vyvinúť novú terapeutickú modalitu pre liečbu depresie takú, ktorá prekročila hranice monoamínovej teórie.

Preklinické sledovania

Agomelatín predstavuje novú generáciu antidepresív. Agomelatín je prvé melatonínergické antidepresívum. Pôsobí na cirkadiánne rytmy a má potvrdený antidepreísvny účinok. Agomelatín má, v porovnaní s inými skupinami dostupných antidepresív, jedinečný receptorový profil. Agomelatín je agonista melatonínergických MT₁ a MT₂ receptorov a antagonista 5-HT_2C receptorov. U agomelatínu sa nezistila iná významnejšia väzba na receptory alebo transportéry v CNS (2) (schéma 2).

Melatonínergické receptory sa nachádzajú hlavne v nucleus suprachiasmaticus (SCN), odkiaľ dochádza k regulácii cirkadiánnych rytmov. Na tomto mieste je aj vysoká denzita 5-HT_2C receptorov. Agomelatín má regulačné vlastnosti na porušené cirkadiánne rytmy [10] a okrem toho zvyšuje koncentrácie dopamínu a noradrenalínu vo frontálnej kôre. Agomelatín neovplyvňuje koncentrácie serotonínu v  mozgu [9].

Antidepresívna aktivita agomelatínu sa sledovala na všetkých relevantných animálnych modeloch depresie (klasické modely depresie, modely poruchy cirkadiánneho rytmu, stresu, anxiety), vzhľadom na to, že melatonín mal pozitívny účinok len v modeloch porúch cirkadiánneho rytmu a čisté 5-HT_2C antagonisty boli aktívne len na modeloch anxiety. Výsledky podporujú hypotézu, že pre dosiahnutie antidepresívneho účinku agomelatínu je potrebná kombinácia aktivity na melatonínergických ako aj serotonínergických receptoroch, čiže ich synergické pôsobenie [2].

Agomelatín normalizoval postresové zvýšenie vnútornej telesnej teploty u zvierat (piskorov). Normalizácia vnútornej telesnej teploty bola signifikantná a vykazovala progresívne znižovanie vnútornej teploty pri medikácii agomelatínom v priebehu 2. a 6. týždňa sledovania. Súčasne viedla medikácia agomelatínom k poklesu stresom navodeného vylučovania voľného kortizolu močom a k zvýšeniu motorickej aktivity od 2. do 6. týždňa sledovania. Agomelanín redukoval aj fragmentáciu REM spánku vyvolanú stresom a zlepšuje výdatnosť spánku znížením percenta REM spánku < 3 min. Upravuje normálny cirkadiánny rytmus v animálnom modelu depresie [13].

Papp a spol. [12] sledovali účinok agomelatínu na modelu chronického stresu (= CMC) u krýs. Účinok agomelatínu porovnávali s účinkami melatonínu, imipramínu a fluoxetínu. Sledovanie trvalo 5 týždňov. Účinok na anhedóniu bol pri podávaní agomelatínu signifikantný v druhom týždni hodnotenia, imipramín a fluoxetín boli signifikantne účinné v štvrtom týždni, avšak samotný melatonín bol na anhedóniu neúčinný. Anxiolytický účinok agomelatínu bol sledovaný na zvieracích modeloch. Agomelatín preukázal signifikantný a porovnateľný anxiolytický účinok ako chlorazepát vo Voglovom teste konfliktu ako aj v teste bludiska. Agomelatín preukázal anxiolytickú aktivitu v oboch modeloch, samotný melatonín podobnú aktivitu nepreukázal. Čiže medzi agomelatínom a melatonínom je rozdiel. Na rozdiel od chlorazepátu, ktorý znižuje koncentrácie serotonínu a noradrenalínu v hippokampe a frontálnej kôre, agomelatín 5-HT_2Cantagonista zvýšil len koncentrácie noradrenalínu vo frontálnej kôre, pričom extracelulárne koncentrácie serotonínu sa nezmenili [9].

Agomelatín je antagonista 5-HT_2C receptorov a ich blokádou zvyšuje aktivitu dopamínergických a adrenergických dráh vo fronto-kortikálnej oblasti. Agomelatín neovplyvňuje extracelulárne hladiny noradrenalínu a dopamínu v nucleus accumbens alebo v striate. Agomelatín sa líši od melatonínu – melatonín nemá žiadny vplyv na hladiny neurotransmitérov v spomenutých oblastiach [10]. U starších osôb sa zmenšuje citlivosť cirkadiánnych hodín, a tak dochádza k ťažkostiam pri adaptácii na náhle časové posuny. Agomelatín sledovali na ôsmich zdravých dobrovoľníkoch vo veku 51-76 rokov (priemerný vek 60 rokov). Sledovanie trvalo 14 dní, testovaným osobám podávali agomelatín 50 mg/deň, alebo placebo v skríženom designe sledovania. Sledovali polysomnografický záznam spánku, bazálnu teplotu a hladiny hormónov (prolaktín, rastový hormón, kortizol, TSH) – všetky parametre sledovali v každom období liečby. Agomelatín signifikantne posunul rytmus kortizolu (1,5-2 hodiny), viedol k fázovému posunu bazálnej teploty o 5 hodín (p< 0,02) a 2 hodín (p< 0,03), nastolil normálnu spánkom podmienenú inhibíciu sekrície TSH a amplitúda hladín TSH bola vyššia ako pri podávaní placeba. Po užití agomelatínu došlo okamžite k zvýšeniu plazmatickej koncentrácie rastového hormónu, ale počas spánku sa hladina rastového hormónu nezmenila (p=0,01), došlo k veľmi miernemu nárastu plazmatickej koncentrácie prolaktínu, ale v rámci fyziologického rozsahu. Agomelatín nemal významný vplyv na premenné spánku (nástup spánku, SWS, REM, celkovú dĺžku spánku, udržanie spánku, latenciu spánku, zobúdzanie sa. Nemal na zdravých dobrovoľníkov hypnotické účinky [6].

Klinické sledovania

Prebehlo niekoľko klinických štúdií [5, 8, 11], v ktorých sa potvrdil antidepresívny účinok agomelatínu bez sexuálnych nežiadúcich účinkov a bez zvyšovania telesnej hmotnosti pacientov. Tento profil sa dal predpokladať, nakoľko agomelatín má podobné účinky ako bupropion, ktorý však antidepresívny účinok vyvoláva inhibíciou spätného vychytávania noradrenalínu a dopamínu (NDRI) a nie cestou ich desinhibície. Je známe, že serotonín inhibuje uvoľňovanie noradrenalínu a dopamínu v prefrontálnej kôre a že antagonisty 5-HT_2C vedú k desihibícii uvoľňovania noradrenalínu a dopamínu. Agomelatín v sebe spája aktivitu NDDI ako 5-HT_2C antagonista v kombinácii s priamym agonistickým pôsobením na M₁ a M₂ receptoroch. Melatonínergné pôsobenie je o mnoho silnejšie ako pôsobenie na 5-HT_2C receptory. Preukázalo sa, že mení fyziológiu spánku u experimentálnych zvierat. Metatonín nemá antidepresívne účinky, ale je pravdepodobné, že agomelatín vyvoláva posun cirkadiánnych fáz alebo má hypnogénny účinok u depresívnych pacientov, čo zlepšuje terapeutický profil agomelatínu [7].

ZÁVER

Agomelatín je prvé melatonínergicky pôsobiace antidepresívum, ktoré pôsobí na základe nového mechanizmu účinku. Doposiaľ známe antidepresíva zvyšujú neurotransmisiu blokádou jedného alebo viacerých transpotérov spätného vychytávania serotonínu, noradrenalínu, alebo dopamínu. Teraz prichádza agomelatín, nová látka, ktorá zvyšuje neurotransmisiu noradrenalínu a dopamínu unikátnym mechanizmom, konkrétne antagonizmom 5-HT_2C receptorov, ktorým pôsobí antidepresívne v kombinácii s priamym agonismom melatonínergnych 1 (MT₁) a 2 (MT₂) receptorov. Zavedenie tejto novej molekuly do praxe bude znamenať významnu inováciu v liečbe depresívnych porúch.

MUDr. Lívia Vavrušová, Ph.D.

PK SZU a FNsP

Ružinovská 6

826 06 Bratislava

Slovenská republika

e-mail: vavrusova@nspr.sk