PRERETINOPATIE U DIABETU 1. TYPU V KONTEXTU FUNKČNÍCH, STRUKTURÁL-NÍCH A MIKROCIRKULAČNÍCH ZMĚN MAKULÁRNÍ OBLASTI

Souhrn

Úvod: Autoři posuzovali vývoj nitroočních změn u diabetiků 1. typu (T1DM) od počátku choroby směřující až k diabetologické retinopatii (DR).

Motto: „Musí existovat mezistupeň mezi fyziologickým nitroočním nálezem a vlastní diabetickou retinopatií“, (prof. Jan Vavřinec).

Metodika: Na Oční klinice Fakultní nemocnice Královské Vinohrady v Praze proběhla dvouletá studie (2018–2019). Jednalo se o 54 nemocných ve věku 17–42 let, detekce T1DM se pohybovala mezi 1. a 14. rokem života, s délkou jeho trvání 12–35 let. Jednotliví pacienti byli vždy vyšetření současně třemi metodami: CS (citlivost na kontrast), SD-OCT (spektrální optická koherenční tomografie) a OCT-A (optická koherenční tomografie – angiografie). Jednorázově a komplexně jsme vyšetřili 106 očí.

Výsledky: Prokázali jsme, že existuje mezistupeň mezi fyziologickým nálezem na sítnici a DR, a to tzv. diabetická preretinopatie (DpR). Následné přerozdělení sledovaných do dvou podskupin DpR jsme odvodili od velikosti foveální avaskulární zóny (FAZ), buď s její menší plochou nebo s větší plochou určující mikrovaskularitu centrální části sítnice. K těmto hodnotám byly přiřazeny výsledky obou dalších metod. U SD-OCT byla určena hloubka foveoly (rozdíl mezi centrální tloušťkou sítnice a průměrnou tloušťkou sítnice), která byla ovlivněna zvýšenou kubaturou makulární oblasti. U všech nemocných byla v průměru 10,3 μm³. Sítnice v centrální oblasti byla signifikantně zesílena oproti zdravé populaci na hladině významnosti p ≤ 0,001. Vlastní DpR jsme rozdělili na obraz: DpR1 u 26,5 % očí – stav s průměrně mělčí foveou jen o 21,5 μm pod úrovní okolní sítnice a průměrně užší FAZ: 0,165 mm² a s výraznějším poklesem CS; DpR2 u 40,5 % očí – stav s průměrně hlubší foveolou o 42 μm, tedy výrazněji a průměrně rozsáhlejší FAZ: 0,325 mm² s nižším poklesem CS. Současně byly zaznamenány další změny microvaskularity jako jsou poruchy ve smyslu neperfuze v centrální části sítnice různého stupně. Tento nález se významně odlišoval od změn, u již vzniklé (neproliferativní DR) NPDR u 36 % očí, kdy byl zjištěn zásadní pokles CS při normální zrakové ostrosti 4/4 ETDRS. Byly stanoveny statistické rozdíly u CS mezi DpR1 a DpR2 a NPDR: vždy p ≤ 0,001. Průměrná hloubka foveoly byla u NPDR: 29,5 μm. NPDR měla nejrozsáhlejší průměrnou FAZ: 0,56 mm². Také podstatné byly nejvýraznější změny neperfuze a hlavně přítomnost mikroaneurysmat.

Závěr: Tyto tři neinvazní metody napomáhaly sledovat dynamiku vývoje očních změn u T1DM kvalitněji než stanovení zrakové ostrosti a oftalmoskopické vyšetření. Zvýšená kubatura sítnice vyvolala hypoxii světločivých buněk s následným dvojím autoregulačním mechanismem podmiňujícím dva typy diabetické preretinopatie před vznikem DR.

Klíčová slova:

CS – diabetická retinopatie – OCT-A – SD-OCT – T1DM

ÚVOD

V rámci vývoje očních změn podmíněných T1DM (diabetes mellitus 1. typu) přechází fyziologický nález na sítnici v patologickou diabetickou retinopatii (DR). Objasňování patogeneze a patofyziologie DR je spojeno s Cunha-Vazovým objevem fluorofotometrie na konci 70. let minulého století [1,2]. Metoda umožnila popsat zhroucení hematookulární bariéry a vedla k zavedení termínu preretinopatie [3], která tvoří právě tento mezistupeň. Vlastní DR je definovaná svými příznaky, mezi které patří mikroaneurysmata (MA), hemoragie, flebopatie, intraretinální abnormality a vatovitá ložiska. DR se dělí na několik stupňů. Nejzávažnějším postižením z hlediska zrakové ostrosti představuje přítomnost diabetického makulárního edému (DME) [3,4]. Diabetická preretinopatie (DpR) je spojena především se změnami makulární oblasti pro metabolickou náročnost výživy této oblasti. Byla již popsána jako mikroangiopatické abnormality s nepravidelností kapilár a s jejich tortuositou a dilatací [5,6,7,8], zasahující hlouběji do avaskulární foveoly. K dalším příznakům DpR patří změna kresby makulární krajiny, tzv. skvrnitost makuly, což představovalo vymizení foveolárního reflexu a změnu pigmentace se světlejšími okrsky mapovitého charakteru, jak znázorňuje obrázek 1. K příznakům je možno přiřadit eventuální přítomností tečkovité formy tvrdého exsudátu (TE) [6,7], což jsou makrofágy plné lipoproteinů [3].

V uplynulých dvou desetiletích jsme se zabývali výzkumem DpR u T1DM z hlediska komplexních změn u citlivosti na kontrast (CS) [7,9]. Další pilotní studie srovnávaly změny fyziologické sítnice s DpR a NPDR (neproliferativní diabetická retinopatie) pomocí SD-OCT (spektrální optická koherenční tomografie) [10] a OCT-A (optická koherenční tomografie-angiografie) [11]. Náplní tohoto sdělení je posouzení DpR z hlediska komplexního vzájemného vztahu funkčních změn pomocí CS, strukturálních změn za využití SD-OCT a mikrocirkulačních změn při posouzení nálezů OCT-A.

SOUBOR A METODIKA

V letech 2018–2019 bylo na Oční klinice Fakultní nemocnice Královské Vinohrady v Praze vyšetřeno 54 pacientů s T1DM. Jednalo se o 28 mladých mužů a 26 mladých žen ve věku 17–42 let, průměr 24,6 let. Metabolické onemocnění začalo v rozmezí jednoho roku až čtrnácti let, průměr 5,5 let a doba jeho trvání byla 12–35 let, průměrně 18,4 let. Komplexní vyšetření zahrnovalo stanovení optimální zrakové ostrosti (ZO), která byla 4/4 ETDRS naturálně či s optimální korekcí (ojediněle s chybou 1–2 písmen), posouzení čirosti čočky na štěrbinové lampě, biomikroskopické vyšetření očního pozadí, ale také přímá oftalmoskopie ke sledování detailů v makulární krajině. Součástí hodnoceného vyšetření v daném věku muselo být současně provedené CS, SD-OCT a OCT-A.

CS je funkčním vyšetřením detekujícím lépe stav zrakového analyzátoru než vyšetření centrální ZO. Informuje o kvalitě zpracování daného optického stimulu, o rozdílných prostorových frekvencích, odesílaných ze světločivých buněk sítnice do zrakového centra v mozkové kůře různými kanály. Magnocelulární systém dominuje na zpracování nízkofrekvenčních prahových podnětů základní a chromatické CS, zatímco parvocelulární systém přenáší především data vysokofrekvenčních podnětů s vysokou prostorovou rozlišitelností [12]. CS jsme hodnotili pomocí přístroje CSV 1000 (Vector Vision, USA) se 4 dvojřadami (páry) kruhových podnětových terčů o prostorových frekvencích 3, 6, 12, 18 cyklů na úhlový stupeň (c./st.). Vedle vzoru je celkem vždy 8 sloupců terčů s klesající úrovní kontrastu. Vyšetření jsme prováděli v místnosti s konstantním osvětlením 450 lux a přístroj byl kalibrován na fotopickou hladinu 85 cd/m². Jako prahový kontrast byl hodnocen posledně správně určený terč. Terče 18 c./st. představují oblast foveoly, 12 c./st. foveální, 6 c./st. parafoveální oblast a 3 c./st. perifoveární oblast [13]. Průměr foveoly je 350 μm, průměr centrální fovey je 1500 μm, průměr parafoveální oblasti je 2500 μm a perifoveální oblasti 5500 μm [14]. Za stanovený standard jsme určili pro 3 c./st.: 6,4 ±0,4 (A), že hraniční hodnotu představuje 6. terč. Pro 6 c./st.: 7,1 ±0,3 (B), pro 12 c. st.: 7,1 ±0,5 (C) a konečně pro 18 c./st.: 7,2 ±0,6 (D). Pro všechny tyto tři cykly představuje hraniční hodnotu 7. terč. Vzhledem k tomu, že se jedná o exponenciální funkci v rámci hodnocení jednotlivých cyklů, nikoliv o lineární křivku, má podobu neúplné exponenciální spirály. Měřené hodnoty pro vzájemné hodnocení se převádí do logaritmického vztahu, a to s posunem 0,15 log na jeden terč a jeden cyklus podle doporučení výrobce [13]. Vlastní standard pro věk 11–19 let se stal podkladem pro hodnocení CS v naší studii a využili jsme jej i u mladých diabetiků. Rozmezí pro dospělé uváděné výrobcem je pro veškeré věkové skupiny v dospělosti. Se svým rozptylem je pro mladší jedince nevhodné. Výstupem byly i normy pro věkovou skupinu 6 až 11 let a obě se staly náplní grantu IGA NR/7952-3 [15]. Oba standardy CS byly navíc zařazeny do podkladů v rámci doporučení výrobce [13].

SD-OCT je analogií B-skenu při ultrazvukovém vyšetření. Principem je nízko-koherenční interferometrie, která měří vzdálenosti různých struktur uvnitř tkáně s vysokou citlivostí k signálu světla odraženého od struktur oka. Představuje metodu trojrozměrného hodnocení struktur sítnice a cévnatky [15]. K vyšetření jsme využívali přístroj Cirrus OCT (Carl Zeiss, Německo). Do měřených parametrů SD-OCT jsme zařadili kubický obsah měřené kostky sítnice ve vymezeném kvadrantu makulární oblasti 36 mm². Hodnotí eventuální ztluštění centrální části sítnice o větším rozsahu lépe než jen samostatná centrální tloušťka sítnice. Druhým statisticky hodnoceným parametrem byla skutečná hloubka vlastní foveoly jako rozdíl mezi centrální tloušťkou sítnice a průměrnou tloušťkou sítnice. Vztah lépe posoudil charakter tvaru foveoly ve vztahu s eventuálnímu ztluštění sítnice, které ovlivňuje oxygenaci sítnice dané oblasti než výše uvedené dvě tloušťky sítnice, z kterých nelze toto ovlivnění odečíst. Hodnotili jsme rovněž přítomnost TE a eventuální DME. Normou pro obsah kostky centrální části sítnice 6 x 6 mm² jsme propočítali 10,0 ±0,3 μm³. Centrální tloušťku sítnice jsme změřili: 240 ±17 μm a průměrnou tloušťku sítnice: 281 ±10 μm. Výpočet výsledné hloubky foveoly stanovil odečet centrální od průměrné tloušťky sítnice a představoval -32 ±15 μm, neboť za fyziologického stavu je foveola pod úrovní ostatní sítnice svým vklesnutím [10]. Znaménko mínus vysvětluje tento stav na rozdíl od DME, který je nad úrovní centrální části sítnice včetně foveou, což značí plusovou hodnotu.

OCT-A hodnotí kvalitativní a kvantitativní hemodynamiku cév sítnice a cévnatky kvantitativním měřením rychlosti průtoku krve dosažené použitím Dopplerovy techniky pracující na principu proměnlivé reflektivity na membránách proudících krevních elementů [17]. Pro zobrazení mikrovaskulatury sítnice vyšetřením OCT-A jsme využívali přístroje Spectralis (Heidelberg Engineering, Německo/USA). K měření jsme použili vlastní specifické nastavení, kdy přístroj provedl v režimu vysokého rozlišení 7 snímků ve stejném řezu sítnice. Tímto způsobem jsme zobrazili plochu 15 x 15 stupňů, což odpovídá přibližně 4,4 x 4,4 mm výřezu sítnice a cévnatky. V daném nastavení jsme dosáhli kompromisu mezi potřebnou kvalitou zobrazení cév a hardwarovými možnostmi přístroje. Segmentace vrstev sítnice proběhla automaticky a ve všech případech správně (nebyla nutná manuální korekce). Z důvodu nejdokonalejšího a nejkontrastnějšího zobrazení foveolární avaskulární zóny (FAZ) jsme vybrali složený obraz ze všech vaskulárních komplexů sítnice, tedy superficiálního vaskulárního segmentu (SVC), dále intermediálního vaskulárního segmentu (IVC) a nakonec hlubokého vaskulárního segmentu (DVC). Terminologie je nejednotná, české označení vychází z rozsáhlé monografie o OCT-A [17] a zkratka vychází z anglického, významem, rozsáhlejšího označení SVC/DVC: „superficial/deep vascular complex“, stále je používaná i další, dřívější zkratka SCP/DCP: „superficial/deep capillar plexus“. Použitím vestavěné funkce „Draw Region“ bylo možné manuálně vyznačit oblast FAZ, a tímto způsobem jsme vypočítali její plochu. Za normu zdravé mladé populace pro FAZ jsme stanovili plochu o rozměru 0,253 ±0,092  mm². Všeobecně patologická hodnota FAZ u T1DM bez specifikace očního nálezu byla 0,300 +0,132 mm². Také jsme hodnotili tvar FAZ, kapilární aktivitu v okolí a přítomnost eventuálních MA.

DpR se projevovala celkem pravidelným tvarem FAZ, zatímco u NDPR byl tvar nepravidelný. Rozdílnost v kapilární aktivitě a její charakteru a plochy rozdělilo DpR na dva typy: DpR1 (užší FAZ) a DpR2 (širší FAZ). Při DpR1 provázela v SVC nepravidelnost parafoveolárních kapilár se známkami neperfuze, zatímco u DpR2 byly zóny neperfuze četnější, a navíc zde byl náznak přesahu kapilárních svazků do FAZ, což u DpR1 chybělo. Nález v DVC se lišil ve stupni prořídnutí kapilární sítě, neboť u DpR2 byl výraznější než u DpR1. U NPDR byla FAZ nepravidelná s mnohočetnými zónami neperfuze s MA v SVC a s dilatací kapilární sítě v DVC [11].

Obrázek 2 znázorňuje fyziologický nález na očním pozadí u zdravého 26letého pacienta s Hb1Ac 38 mmol/mol a rozsah standardu CS s grafem cyklů ve fyziologickém rozmezí, SD-OCT s hloubkou foveoly -37 μm a FAZ (OCT-A) o ploše 260 mm² v obrazu složených vaskulárních segmentů.

VÝSLEDKY

Tabulky 1 a 2 shrnují časové faktory T1DM ve vztahu k DpR a NPDR s absolutními hodnotami CS, SD-OCT a OCT-A u jednotlivých pacientů této 2leté studie. DpR je v tabulce rozdělena na horní část pro DpR 1. typu a dolní část pro DpR 2. typu, aby byly jasně patrné rozdíly v jednotlivých parametrech. Toto metabolické onemocnění s eventuálními očními příznaky jsme sledovali 12–17 let, v průměru 15 let. První příznaky vzniku DpR jsme diagnostikovali pomocí přímé oftalmoskopie v době trvání T1DM 14–23 let, v průměru 17,4 roku a na ně navazovaly nitrooční projevy NPDR vzniklé za dobu trvání choroby od 17 do 31 let, v průměru 23 let.

CS: Vyšetření u všech pacientů prokázalo změny v kvalitě hodnot (Tabulka 3). Ve srovnání jednotlivých cyklů na stupeň byla hodnota u DpR1, DpR2 i NPDR hraniční u 3 c./st. U DpR obou typů byla hodnota 6 c./st. také hraniční, ale zbývající cykly (12 i 18 c./st.) byly snížené. U NPDR byly cykly 6, 12 a 18 c./st. vždy snížené. Vzájemný statistický rozdíl mezi jednotlivými typy očního postižení byl významný: p ≤ 0,001. Nejmenší rozdíl p ≤ 0,001 byl ve vztahu DpR1 versus (vs) DpR2 a největší rozdíl p ≤ 0,0001 byl ve vztahu DpR1 vs NPDR.

SD-OCT: Kubatura se pohybovala u DpR1 v rozmezí 9,3–11,9 μm³, v průměru 10,4 μm³ a u DpR2 to bylo 9,0–1,1 μm³, v průměru 10,3 μm³. U NPDR se příliš nelišila, a to od 9,3 do 11,2 μm³, v průměru 10,2 μm³ (Graf 1). Statistické porovnání nevykázalo zásadní rozdíl: DpR1 vs DpR2 – p = 0,198, DpR1 vs NPDR – p = 0,461 a DpR2 vs NPDR – p = 0,132. Vyplývá z toho, že ztluštění (prosáknutím) centrální části sítnice bylo po dobu trvání T1DM od 14 do 35 let obdobné v průměru 10,3 μm³. Byl to zásadní rozdíl ve srovnání s fyziologickou sítnicí u sledovaných bez metabolického onemocnění (10,0 ±0,3 μm³), na hladině významnosti p ≤ 0,001. Hloubka foveol vykazovala zásadní změny, a to u DpR1 se pohybovala mezi -42 μm až -3 μm, v průměru -21,5 μm, zatímco u DpR2 byl rozptyl větší, a to -67 μm až -19 μm, s průměrem -41 μm. Největší rozptyl vykazovala NPDR od -74 μm až +35 μm, v průměru -29,5 μm (Graf 2). Z uvedených hodnot také vycházel výrazný statistický rozdíl: DpR1 vs DpR2 – p = 0,007, DpR1vs NPDR – p ≤ 0,001 a DpR2 vs NPDR – p = 0,034. Tyto rozdíly byly podmíněny zastoupením mělkých foveol pod -17 μm na 36 % očí u DpR1 (u tohoto typu DpR nebyla zachycena žádná hlubší foveola) a jen potvrzených hlubších foveol nad -47 μm na 27 % očích u DpR2. NPDR vykazovala obě formy foveol, tedy mělkých a hlubších, ve stejném procentu, a to u 17 % očí.

OCT-A:  FAZ se svými rozměry podobal DpR2 a NDPR. Lišil se přítomností MA, dilatací kapilár spolu s vyšším zastoupením avaskulárních zón a nepravidelností tvaru FAZ jen u NPDR. FAZ u DpR2 vykazoval rozmezí 0,06–0,54 mm², s průměrem 0,325 mm² a u NPDR byl rozsah širší od 0,06–0,565 mm², s průměrem 0,56 mm². U DpR1 byl rozsah užší, a to od 0,05 do 0,27 mm², s průměrem 0,165 mm² (Graf 3). Statistické hodnocení bylo proto zcela nevýznamné mezi DpR2 a NPDR – p = 0,212, zatímco bylo zásadní mezi DpR1 vs DpR2 či DpR1 vs NPDR – p ≤ 0,001.

Přímá oftalmoskopie versus OCT: Vinutost koncových kapilár v makulární krajině se na OCT-A projevila zúžením FAZ především u DpR1, ale ojediněle u DpR2 nebo u NPDR. TE byly přímo viditelné na sítnici. V souvislosti se „skvrnitostí“ sítnice se v obraze SD-OCT objevily hyperreflexní body s eventuálním akustickým stínem v zevní plexiformní vrstvě u DpR i NPDR. MA byly patrné oftalmoskopicky jako červené ostře ohraničené body na sítnici u NPDR, a to lépe v bezčerveném světle. V obraze OCT-A byly MA daleko lépe detekovatelné i nárůstem jejich počtu oproti oftalmoskopii.

SD-OCT versus OCT-A v kontextu s CS: Porovnání dvou objektivních vyšetřovacích metod prokázalo zásadní změlčení foveol ≤ 17 μm na SD-OCT u 10 očí s DpR1 (pacienti č. 1, 2, 6, 9, 11, 14 – Tabulka 2) a u 6 očí s NPDR (pacienti č. 2, 7, 9, 16 – Tabulka 1). Hodnota změlčení vycházela z hodnoty průměrné normy při odečtení směrodatné odchylky. Projev zásadního změlčení foveol jsme u DpR2 nedetekovali. Naopak výrazné prohloubení foveol ≥ 47 μm na SD-OCT bylo u 10 očí s DpR2 (pacienti č. 15, 17, 19, 21, 29, 31 – Tabulka 2) a u 6 očí s NPDR (pacienti č. 4, 10, 18 – Tabulka 1). Hodnota prohloubení foveol vycházela z průměrného standardu naopak s připočtením směrodatné odchylky. U pacientů s DpR1 jsme hlubší foveou neprokázali. Posouzení přiřazeného subjektivního vyšetření CS bylo proměnlivé. U mělčích foveol a menších ploch FAZ bylo vyšetření CS provázeno poklesem bez hraniční hodnoty u všech cyklů/stupeň, a to na jednotlivých očích v 75 % u DpR1 a 83 % u NDPR. Souhrnný patologický pokles hodnot CS na všech očích byl jen v 41 % u DpR2, dále u DpR1 v 60 % a nejvýraznější byl u NPDR v 68 %. U hlubších foveol s rozměrnější plochou FAZ byla CS bez patologických hodnot v 50 % u DpR2 a v 25 % u NPDR. Celkově normální či hraniční hodnoty CS byly u všech cyklů/stupeň na očích v 40 % u DpR1 a jen v 32 % u NDPR. Nejmenší postižení CS bez patologických hodnot představoval nález u DpR2 na 59 % jednotlivých očí. Rozhodující pro pokles CS u DpR, nebyl 1. či 2. typ DpR, ale hloubka foveol z hlediska oxygenace světločivých buněk a z toho vyplývající sekundární kapilární reaktivita. Zásadní rozdíl mezi oběma formami DpR a NPDR kromě poklesu CS byl nález na OCT-A. DpR2 i NPDR měly většinou rozsáhlejší plochu FAZ, ale u DpR2 to bylo celkovou konfigurací fovey podmíněnou hloubkou fovey a přesahem kapilár do FAZ pro zhoršenou oxygenaci sítnice. U NPDR byla konfigurace nepravidelná pro ztrátu kapilár, čemuž odpovídala výraznější neperfuze. Navíc u NPDR byla patrná přítomnost MA v SVC a nepravidelná dilatace kapilár v DVC.

HbA1c: Ve dvouletém sledování byl posouzen vývoj hladin HbA1c u dvou skupin pacientů, a to u 8 pacientů (DpR1 a NPDR) s mělčí foveolou a menší plochou FAZ. Jeho hodnota se pohybovala rozmezí 45–80 mmol/mol, v průměru 66 mmol/mol. Hodnotu Hb1Ac pod 60 mmol/mol v daném období měli jen dva pacienti. Druhou skupinu tvořilo 10 pacientů (DpR2 a NPDR) s hlubší foveolou a zvětšenou plochou FAZ, hodnota HbA1c byla v mezi 47–117 mmol/mol, v průměru 64 mmol/mol. Celkem čtyři nemocní z této podskupiny měli hodnotu Hb1Ac pod 60 mmol/mol. Nejednalo se o kumulativní hodnocení Hb1Ac v období nejméně 5 let. Navíc hodnocený soubor nebylo možno statisticky posoudit pro malý počet probandů. Metabolická kompenzace byla v průměru pro obě skupiny obdobná. Zařazený rozbor čtyř nemocných T1DM hodnotil individuálně dva typy DpR a dvakrát NPDR s rozdílnými hloubkami foveol a velikostí FAZ.

Obrázek 3 – DpR1: 21letý diabetik, kdy metabolické onemocnění vzniklo v 6 letech života a DpR1 se projevila před 3 roky (pacient č. 1 – Tabulka 1). Hladina Hb1Ac se v době trvání dvouleté studie pohybovala v rozmezí 52–62 mmol/mol. Dokumentovaný nález vpravo – CS byla patologická v 3 a 6 c./st. SD-OCT vykazovala centrální tloušťku 279 μm, průměrná tloušťka sítnice byla 284 μm, z čehož vyplynula velice mělká foveola -5 μm s přítomností hyperreflexních bodů. FAZ byla pravidelného tvaru o ploše 0,06 mm², v SPC s minimálními známkami neperfuze, což se projevilo i v DCP s prakticky vymizelou FAZ. Na fundu byla patrná „skvrnitost“ v oblasti foveoly a jejího okolí.

Obrázek 4 – DpR2: Mladá diabetička, se vznikem T1DM v 5 letech a trváním choroby již 25 let, DpR se projevila v 18 letech (pacientka č. 21 – Tabulka 1). H1Ac byl v minimálním rozmezí okolo 50 mmol/mol (rozmezí 47–52 mmol/mol) v posledních pěti letech. Dokumentovaný nález vpravo – CS byla ve třech cyklech hraniční, až na 12 c./st., která byla snížena. SD-OCT se projevila výrazně prohloubenou foveou -44 μm při centrální tloušťce sítnice 263 μm a průměrné tloušťce sítnice 307 μm. TE byly patrné oftalmoskopicky, doložené na fotografii očního pozadí. FAZ byla pravidelně okrouhlá o ploše 0,54 mm². SPC s minimální neperfuzí, ale s přesahujícími kapilárami do FAZ. DVC pravidelný s neperfuzí jen v těsném sousedství FAZ.

 Obrázek 5 – NPDR: 21letá pacientka, kdy T1DM vznikl ve 3 letech života a NDPR se projevila před rokem (pacient č. 4 – Tabulka 2). Hladina Hb1Ac se v posledních dvou letech výrazně zhoršila v patologickém rozmezí mezi 98–117 mmol/mol. Do doby nabytí plnoletosti nepřekročila hodnota Hb1Ac 70 mmol/mol vzhledem k dohledu rodičů a nález připomínal DpR2. Dokumentovaný nález vpravo – CS byla ve třech cyklech snížená, jen v 3 c./st. hraniční. SD-OCT se projevila výrazně prohloubenou foveolou -74 μm (rozmezí mezi 220 μm centrální a 294 μm průměrné tloušťky sítnice) s navalitým okrajem foveoly, doloženo na fotografii očního pozadí spolu s její skvrnitostí. FAZ byla lehce nepravidelného tvaru s přesahujícími kapilárami o ploše 0,46 mm². SVC provázela nepravidelná neperfuze a ojedinělé MA. DVC byl nepravidelného tvaru s výraznou neperefuzí okolo FAZ a s ojedinělými dilatovanými kapilárami.

Obrázek 6 – NPDR: Mladý diabetik se vznikem T1DM v 10 letech života, s dobou trvání choroby 17 let, kdy NDPR byla diagnostikována v 24 letech (pacient č. 16 – Tabulka 2), HbA1c se v posledních dvou letech pohybovala mezi 60–77 mmol/mol. Dokumentovaný nález vlevo – CS byla v patologických hodnotách ve všech cyklech. SD-OCT vykazovala centrální tloušťku sítnice 310 μm, ale průměrná tloušťka sítnice byla 275 μm, z čehož vyplynula hloubka foveoly +35 μm (plusová hodnota byla diagnostikována jen u jediného pacienta ze souboru), navíc zde byla patrná kumulace tekutiny. FAZ byla pravidelného tvaru o ploše 0,06 mm² a přítomné ojedinělé MA (SVC) a dilatace kapilár (DVC) se známkami neperfuze v obou vaskulárních segmentech.

     

Uvedené příklady potvrdily, že rozhodující pro vývoj očních změn byl individuální přístup v dodržování životosprávy. Srovnání dvou pacientek ukázalo, že výrazné překročení normy HbA1c během dvou let vedlo k přechodu s DpR na NPDR, naopak dlouhou kompenzací Hb1Ac se udržoval obraz DpR po dobu čtvrtstoletí trvání T1DM. Také u dvou pacientů s obdobnými časovými faktory (trvání T1DM a obdobným vznikem DpR, ale i bohužel NPDR) byl vývoj očních změn v souvislosti s hladinou Hb1Ac, neboť nelze předpokládat, že by se vývoj jejich hladin příliš odlišoval v předchozím období.

DISKUZE

Prevalence T1DM v dětském věku předpokládá vzestup z 94 000 v roce 2005 na 160 000 v roce 2020 [18]. V české studii byly modelováním identifikovány dvě změny nárůstu T1DM: v roce 1995 se výskyt zrychlil, zatímco v roce 2001 růst výskytu výrazně zpomalil [19]. Poslední rozsáhlá studie nárůstu T1DM u dětí z 26 zemí Evropy, zpracovaná v roce 2019, se zabývá 25letou periodou 1989 až 2013. Bohužel České republice (ČR) patřilo svým průměrným nárůstem 4, 7 % (rozpětí mezi 4,3 až 5 %) páté místo v Evropské unii (EU), největší nárůst mělo Polsko s 6,6 % a nejmenší Španělsko jen s 0,5 %. Celkové rozpětí nárůstu T1DM v průměru v Evropě bylo mezi 2,8 až 3,9 % [20]. V roce 2013 bylo v ČR evidováno 861 000 diabetiků, což představovalo 8,3 % populace. Diabetes 2. typu (T2DM) postihovalo 790 000 osob (91,7 %) a T1DM byl u 61 000 osob (6,8 %). DR byla detekována u 103 000 nemocných [4]. Předpokládá se nárůst průměrně o 60 000 nových pacientů za rok, z toho s diabetem zemře ročně 22 000 pacientů. V současnosti lze předpokládat, že v ČR je přes milion nemocných s oběma typy tohoto závažného onemocnění. Vyplývá z toho celospolečenská nutnost zavádění screeningových programů prevence diabetu, a to i DR. T1DM jakožto autoimunitní onemocnění vzniká v dětství. Jeho problematika i oční postižení proto přechází do dospělosti. Za časnou známku DR předcházející vlastní obraz NPDR se považují neurodegenerativní procesy [21, 22] v rámci redukce plexiformních vláken a gangliových buněk [21], selektivní ztenčení vnitřních retinálních vláken [22] či defektní funkce amakrinních a bipolárních buněk [23] či naopak ztluštění plexiformní a nukleární vrstvy [22]. Toto umožnily detekovat moderní SD-OCT přístroje pracující na principu trojrozměrných obrazců stavby vlastní sítnice a jejich vrstev [24,25]. Peripapilární retinální nervová vlákna byla zredukována v závislosti na vyšší hladině HbA1 oproti 7 % u preklinické DR [26].

Sítnicová neurodegenarace je dříve přítomná oproti oftalmoskopické detekci mikrocirkulačních abnormalit. Neuroretinální poškození vyvolává funkční abnormality jako jsou snížení barvocitu, CS, adaptace na tmu [27] a dává podklad pro patologickou odpověď při elektrofyziologických vyšetřeních [28]. Při detekci počátečních změn se vychází z patofyziologie diabetických změn. Hyperglykémii doprovází oxidační stres, vzniklá pseudo­hypoxie, která může porušit buněčnou membránu endotelu cév. Další teorie mluví o poškození pericytů paradoxním glukózovým hladověním, což vede k jejich apoptóze [3]. Na tomto základě se předpokládá porušení výživy světločivých a dalších buněk sítnice. Tím je dán podklad pro patologickou odpověď při elektrofyziologických vyšetřeních a snížení citlivosti na kontrast. Interpretace a srovnání výsledků těchto metod nejsou jednoznačné. Snížení oscilačních potenciálů bylo provázeno poklesem kontrastní citlivosti v různých stadiích DR [29] a také u T1DM bez DR byl zaznamenán pokles amplitudy zrakových evokovaných potenciálů spolu se snížením CS [30] či jejich abnormality před vznikem retinopatie při normální ZO [31].

Existuje řada specializovaných očních vyšetřovacích metod, které zpřesňují diagnózu DR a DME, včetně posuzování výsledku jejich léčby. V ČR od roku 2016 zahrnovaly základní čtyři diagnostické postupy: vyšetření na štěrbinové lampě, stereoskopickou fotografii či digitální stereofotografii, fluorescenční angiografii (FAG) a OCT na principu nízkokoherenční interferometrie [4]. Mezi další diagnostické postupy patří: barvocit, CS, elektroretinogram (ERG), mikroperimetrie a především OCT-A. Jednotlivě nebo v kombinaci jsou schopné upozornit na riziko vzniku těchto očních komplikací ještě před jejich detekcí pomocí fotodokumentace. Právě kombinaci vyšetřovacích metod jsme využívali v této studii. Také důležitou součástí bylo i oftalmoskopické vyšetření, kdy jsme zaznamenali změnu v obrazu centrální krajiny, kterou jsme nazvali „skvrnitostí“. Tento příznak mapovitých změn jen v makule jsme přirovnali k obrazu a termínu „flecked retina“, který se týká krystalické retinopatie spojené s poruchou metabolismu tuků, která také současně postihuje i periferii sítnice [32].

V zahraničí studie o změnách CS u diabetických pacientů probíhaly již od 80. let minulého století [33,34] a stanovily, že CS je citlivější pro počátek diabetologických změn sítnice než ZO. CS prokázala patologickou progresi odpovídající zhoršujícím se diabetickým změnám na sítnici [35]. Změny CS byly odhaleny v souvislosti s laboratorními změnami u pacientů T1DM, a to pokles skóre CS u mikroalbuminurie [36], také u akutní hyperglykémie bylo CS skóre spolu s vizuální disturbancí, přičemž ZO byla v normě [37]. V průběhu hypoglykémie měla CS také tendenci se zhoršovat [38]. Systematické sledování CS u dětských a adolescentních pacientů nebylo časté [28,36,39,40], ale potvrdilo snížení CS u pacientů s T1DM až s abnormálními hodnotami u DR na rozdíl od kontrol. Informace o ovlivnění Hb1Ac jsou u CS rozdílné. Pokles Hb1Ac z patologických hodnot provázelo vyrovnávání CS [28,41]. Naopak žádné změny CS podmíněné metabolickou kontrolou T1DM pomocí Hb1AC nebyly prokázány [9,39,42]. Také v ČR se objevily práce na konci minulého století, které stanovily negativní ovlivnění CS faktorem věku nemocných nad 35 let a délkou trvání T1DM [42,43]. U pacientů s T1DM bez DR nebo s DR nebyla ZO postižena, zatímco barvocit a mesopická foveolární CS byly signifikantně narušeny oproti kontrolní skupině [44]. Paleta diagnóz, kde lze využít tuto neinvazní a časově nenáročnou metodu CS v oftalmologii, je široká. Neuritida optického nervu při roztroušené skleróze má vždy sníženou CS, a to i po odeznění ataky onemocnění a je citlivější na detekci změn než vizuální evokované potenciály [45]. U optické neuropatie pomůže zachytit pokles CS počáteční změny ještě před poklesem vidění [46]. CS může být ovlivněn akutní změnou refrakce či formováním katarakty u T1DM. Není žádná podpora pro teorii vzniku „diabetické myopie“, která by ji spojovala s metabolickou dysregulací. Jen u krátkozrakosti je delší doba trvání cukrovky, předchází jejímu vzniku [47]. Stupeň přechodné hyperopie je spojený rychlostí korekce hyperglykémie v závislosti na redukci hladiny glukózy v plasmě [47,48]. Akumulovaný účinek hyperglykémie je v přímé souvislosti se změnou transparence čoček u diabetiků [49]. Naštěstí významnou roli v ochraně čočky před vznikem katarakty má taurin, který slouží k osmoregulaci a zároveň je antioxidant. Na vznik katarakty má vliv vzestup sorbitolu i vody v čočkách před i po formaci katarakty [50]. Posuzovali jsme změny transparence čoček na CS již dříve, ale bez prokázání zásadního vlivu [51]. Naštěstí ani jednou jsme nezaznamenali do této doby vznik akutní katarakty v druhé dekádě života, který je vždy spojený s předchozím poklesem ZO, hyperglykémií a hyperopií [52,53].

Z dalších výše uvedených vyšetření vyplývá, že přestože barvocit a CS mají podobnou charakteristiku, CS je výrazněji citlivější a specifický [54]. DR může provázet žluto-modrá porucha barvocitu (tritanoanomálie) při normální ZO [55] především při progresi DME se stoupajícím věkem [56]. V naší předchozí studii jsme zásadní změny barvocitu u dětí a mladistvých oproti jeho rozložení v populaci nezaznamenali [7]. Signifikantní pokles b-vlny ERG v implicitním čase byl již u pacientů s počínající DR [57]. U pacientů s NPDR byl nárůst tloušťky makuly provázen kromě prodloužení implicitního času ERG ještě snížením aplitudy a zhoršením ZO [58]. Citlivost sítnice při mikro­perimetrii byla snížena při zvýšené centrální tloušťce foveoly u NPDR, ale z pohledu současných jednotlivých moderních metod OCT nebyly zjištěny žádné podstatné rozdíly v rámci mikroperimetrické analýzy [59,60].

OCT se běžně využívá přes deset let k posouzení tloušťky makulární krajiny u cystoidního makulárního edému pro hodnocení frekvence změn [61]. Posouzení vlastní tloušťky sítnice prokázalo významný rozdíl mezi zdravou populací a pacienty s proliferativní i neproliferativní formou retinopatie pomocí přístroje Zeiss-Humphrey [62], kde byla retinální tloušťka mohutnější než u zdravých subjektů [61]. Toto jsme potvrdili, kdy u diabetiků po 10 letech trvání choroby nebyl zásadní rozdíl v již zvýšené tloušťce sítnice v dalším průběhu onemocnění. Vlastní normy makulární kubatury a centrální tloušťky sítnice publikačně zpracované v roce 2014 [10] lze brát za spolehlivé, neboť byly obdobné i s pozdějším pozorováním, které kubaturu uvádělo 9,98 ±0,43 μm³ a centrální tloušťka 280,67 ±12,79 μm u mužů a 276,63 ±11,61 μm u žen [63]. V naší studii jsme tuto rozdílnost neposuzovali. SD-OCT je schopna prokázat ztluštění sítnice v makulární oblasti při současném snížení CS ještě před klinickými projevy DME [10,44]. SD-OCT umožňuje ve svém řezu znázorňovat hyperreflexní body, skvrny ve vnitřní plexiformní vrstvě, tedy zasahující i do vrstvy gangliových buněk a vnitřní jádrové vrstvy. Při progresi se dostávají i do zevní plexiformní vrstvy v souvislosti s mikrogliální aktivací a jejich počet narůstá [64]. Tento nález vývoje jsme už potvrdili u DpR a často byl patrný i akustický stín. Za zevní plexiformní vrstvou (Henleho vlákna) následuje vnější jádrová vrstva, a potom jsou již jen světločivé buňky [14]. Po antiVEGF léčbě DME byla zaznamenána v případech jeho kompletního řešení jejich redukce, ale bez významné korelace ZO [65].

OCT-A pro svoji neinvazivnost v určitých indikacích může nahradit FAG, což umožňuje opakovatelnost vyšetření na rozdíl od FAG [17]. Velikost FAZ naměřená pomocí FAG i OCT-A je srovnatelná [66]. Průměr fyziologického kruhu FAZ je vysoce variabilní mezi 250–600 μm [14], což představuje plochu od 0,052 do 0,283 mm². V kontrolní studii [10] jsme zjistili větší průměr kruhu FAZ, a to 700 μm. Opakovaná měření FAZ v přesnosti jsou srovnatelná, nezaleží na použitém přístroji [67] ani zda bylo měření provedeno automaticky či manuálně [68,69], jak jsme je prováděli sami. V ČR se využívají čtyři typy přístrojů [17], při posouzení cévní denzity není mezi nimi signifikantní rozdíl, ale v hodnocení počtu rozeznatelných rozdvojení cév je rozdíl mezi jednotlivými přístroji, ale bez statistického významu [70]. Rozhodující pro obraz OCT-A je posouzení kvantitativního průtoku krve sítnicí [71]. U zdravé populace a diabetiků bez DR je obdobný, naopak u již mírné formy NPDR je v arteriích průtok zpomalen a u vén je signifikantně snížen [72]. Zpomalení průtoku způsobuje jen 40% znázornitelnost MA u OCT-A na rozdíl od FAG [73], přesto je OCT-A kvalitnější v znázornitelnosti MA než SD-OCT [74], neboť se jedná o čistou vizualizaci a přesnější pozorování [75]. OCT-A ukazuje u pacientů s T1DM ještě bez DR snížení celkové density kapilár [76] a časné mikrovaskulární změny [77,78] především v parafoveolární oblasti [79,80], což jsme rovněž pozorovali. Také jsme zaznamenali prořídnutí kapilární sítě již u DpR1, a především u DpR2 ve shodě s analýzou v SVC [81] a v DVC [80], což potvrzuje kvantifikaci perfuze v každé vrstvě [82]. Další prořídnutí a ztráta kapilární sítě pokračuje progresí do NPDR [83], což jsme rovněž potvrdili. Zhoršení DR provází také další změny v DVC [84], příkladem je naše pozorování dilatace kapilár v tomto vaskulárním segmentu. Signifikantní rozdílnost v retinální mikrovakulatuře je patrná mezi zdravými subjekty a pacienty T1DM, může detekovat změny na sítnici dříve než biomikroskopický nález [85]. Odhalí kromě MA, také retinální neovaskularizaci, intraretinální mikrovaskulární abnormality a rozdílnou kresbu tepen či vén [86]. Nejnovější hodnocení gangliové buněčné vrstvy objevilo ohniskové ztráty, které mohou být v čase navýšeny, což by mohlo posloužit jako časný index poškození neuronů u pacientů s T1DM při zjevné absenci příznaků DR [87]. Tento fakt znovu potvrzuje primárnost neurodegenerativních změn v progresi očního postižení.

Kromě sítnicových změn se u diabetiků také popisují změny v cévnatce, v rámci této studie vzhledem k možnostem přístrojového vybavení jsme se touto problematikou nezabývali. Tloušťka cévnatky je celkově a ve vnější části tenčí u pacientů s NPDR oproti zdravé populaci [88], což platí i pro pacienty bez příznaků DR, navíc může být již funkčně odlišná [89]. Tento faktor je v přímé souvislosti s evolucí základní choroby [90] a ztenčení se projevuje také v oblasti fovey [91]. Do obrazu choroidálních změn patří zvýšení cévní tortuozity, neovaskularizace, ale i dilatace či naopak obstrukce s výpady projevující se neperfuzí [92]. Prevencí ztenčovaní cévnatky je udržování hladiny HbA1c pod 7 % [93].

Neopomenutelným faktorem pro vznik očních komplikací T1DM je doba jeho trvání. Wiskonsinské studie prokázaly, že existuje řada rizikových faktorů, které zásadně a významně podporují vznik DR, tak nárůst DME. Patří k nim vysoký krevní tlak, proteinurie, kouření, vysoký Body Mass index a prevalence k mužskému pohlaví [94,95,96]. Nárůst váhy v průběhu dětství je zásadním rizikovým faktorem pro vznik T1DM [97]. Variabilita HbA1c prezentuje další zásadní a nezávislý faktor spojený s rozvojem DR [96,98] a nefropatie [99]. Také proměnlivá hladina Hb1Ac je riziková, neboť vysoká základní hladina Hb1Ac a její následná výrazná redukce je rizikovým faktorem pro ztluštění makulární krajiny [100]. Naproti tomu změny denních hladin glukózy neprokázaly signifikantní závislost na vývoji mikrovaskulárních komplikací [27,101]. Kumulativním hodnocením HbA1c jsme se nezabývali, přesto jsme na uvedených příkladech doložili zásadní důležitost metabolické kompenzace i v prevenci rozvoje DR. Tyto vztahy [98,102] dlouhodobě stále dokládají mnohočetné studie DCCT (Diabetes Control and Complication Trial) a EDIC (Epidemiology Diabetes Intervention and Complication).

ZÁVĚR

Prokázali jsme, že existuje mezistupeň mezi fyziologickým nálezem na sítnici a NPDR, a to tzv. diabetická preretinopatie, což lze brát za preklinickou formu DR. Rozděluje se na obraz s hlubší foveolou, rozsáhlejší FAZ s nižším poklesem CS a stav s mělčí foveolou, užší FAZ s výraznějším poklesem CS. Současně byly zaznamenány další změny mikrovaskularity (OCT-A) jako jsou poruchy ve smyslu neperfuze v centrální části sítnice různého stupně. Tento nález se významně odlišuje od změn, u již vzniklé NPDR, kde byl zjištěn zásadní pokles CS, podstatné poruchy neperfuze a hlavně přítomnost mikroaneurysmat.

Autoři práce prohlašují, že vznik i téma odborného sdělení a jeho zveřejnění není ve střetu zájmů a není podpořeno žádnou farmaceutickou firmou. Dále autoři prohlašují, že práce nebyla zadána jinému časopisu ani jinde otištěna.

Předneseno on-line na 57. diabetologických dnech v Luhačovicích, duben 2021, s nabídkou spolupráce.

Věnováno památce prof. MUDr. Jana Vavřince, DrSc. (1947–2016), spoluzakladateli československé dětské diabetologie, od jehož úmrtí uplynulo pět let.

MUDr. Jan Krásný

Oční klinika FN Královské Vinohrady

Šrobárova 1150/50

10 034 Praha 10

E-mail: jan.krasny@fnkv.cz

Do redakce doručeno dne: 13. 1. 2021

Přijato k publikaci dne: 1. 6. 2021