Škála tíže narkolepsie a její psychometrické vlastnosti u pacientů s narkolepsií typu 1 v ČR

Souhrn

Cíl: Studie si kladla za cíl ověřit vhodnost použití Škály tíže narkolepsie (Narcolepsy Severity Scale; NSS) jako základního klinického nástroje pro stanovení subjektivní tíže onemocnění u pacientů s narkolepsií typu 1 (NT1) v ČR. Soubor a metodika: Celkem 78 pacientů ze 2 spánkových center s dia­gnózou NT1 (29 mužů, 49 žen, průměrný věk 36,1 ± 11,7 let, rozmezí 18–71 let, z toho léčených n = 51) vyplnilo škálu NSS sestávající z 15 otázek zaměřených na výskyt, frekvenci a dopad na denní aktivity všech hlavních narkoleptických příznaků. Současně byli instruováni vyplnit Epworthskou škálu spavosti (Epworth Sleepiness Scale; ESS), Škálu tíže únavy (Fatigue Severity Scale; FSS), Škálu hodnocení úzkosti a deprese při hospitalizaci (Hospital Anxiety and Depression Rating Scale; HADS) a zkrácenou verzi Dotazníku kvality života (Quality of Life Questionnaire; SF-36). Výsledky: Škála NSS vykazuje dobrou vnitřní konzistenci dotazníku pomocí koeficientu Cronbachova a, která je pro celou kohortu pacientů s NT1 0,80, pro skupinu léčených pacientů 0,79 a pro skupinu neléčených pacientů 0,82. Keiser-Meyer-Olkinův index pro celou kohortu je 0,73, což potvrzuje dostatečnou strukturální validitu dotazníku. Nebyl zjištěn signifikantní rozdíl ve skóre NSS léčených a neléčených pacientů, nicméně byla potvrzena korelace celkového skóre NSS s ESS (ρ = 0,61; p < 0,0001) a FSS (ρ = 0,4438; p < 0,0001). Závěr: NSS představuje vhodný a snadno aplikovatelný klinický nástroj ke stanovení subjektivní tíže onemocnění, dobře vystihuje hlavní narkoleptické příznaky a hodnotí jejich vliv na denní aktivity.

Klíčová slova:

ČR – Škála tíže narkolepsie –narkolepsie typu 1 – dospělá populace

Úvod

Narkolepsie typu 1 (NT1), dříve označovaná jako narkolepsie s kataplexií, představuje vzácné neurologické onemocnění s odhadovanou prevalencí v obecné populaci mezi 0,03–0,05 % [1,2]. Jejím patofyziologickým podkladem je imunitně zprostředkovaná ztráta/dysfunkce hypokretinových neuronů v oblasti posterolaterálního hypotalamu u osob, které jsou k rozvoji onemocnění geneticky predisponovány [3].

Mezi hlavní klinické příznaky patří nadměrná denní spavost (excessive daytime sleep­iness; EDS) s typickými nepřekonatelnými atakami denního spánku, kataplexie, hypnagogické halucinace, spánková obrna a nekvalitní noční spánek [4]. Nicméně tyto příznaky nebývají vždy plně vyjádřeny u všech pacientů [5,6]. V klinické praxi se setkáváme s vysokou variabilitou nejen jejich samotného výskytu, ale i intenzity obtíží a mírou ovlivnění každodenních aktivit. Ne vždy jsou příznaky zcela typické – je obtížné je kvantifikovat, a tedy konzistentně posoudit tíži narkolepsie. V ně­kte­rých případech mohou tyto nejasnosti dokonce vést k mnohaleté prodlevě mezi nástupem příznaků a stanovením správné dia­gnózy [6], což významně snižuje kvalitu života pacientů s narkolepsií [7].

Je tedy potřeba zavést do praxe jednoduchý klinický screeningový nástroj, který by umožnil hodnotit frekvenci/závažnost jednotlivých symptomů a jejich celkový dopad na denní aktivity a který by byl současně vhodným nástrojem pro hodnocení efektu léčby. V porovnání s dosud používanými staršími dotazníky, jako jsou např. Epworthská škála spavosti (Epworth Sleepiness Scale; ESS), Ullanlinnská škála narkolepsie, Stanfordský spánkový inventář či Švýcarská škála narkolepsie [8–10], tyto předpoklady lépe splňuje Škála tíže narkolepsie (Narcolepsy Severity Scale; NSS) francouzských autorů z roku 2017 [11]. Naším cílem bylo ověřit její psychometrické vlastnosti v kohortě pacientů s NT1 v ČR a stanovit, zda v plném rozsahu reflektuje potíže, s kterými pacienti přicházejí, s ohledem na jejich denní aktivity.

Metodika

Participanti

Soubor tvořilo 78 dospělých pacientů s NT1 ze 2 spánkových center (65 pacientů Centra pro poruchy spánku a bdění 1. LF UK a VFN, 13 pacientů Oddělení spánkové medicíny NÚDZ, Klecany a 3. LF UK), kteří byli pozváni k dia­gnostice do spánkové laboratoře pro podezření na narkolepsii, nebo se jednalo o pacienty s již dříve stanovenou dia­gnózou, kteří byli pozváni k pravidelnému kontrolnímu vyšetření v rámci klinického sledování. U všech pacientů byla dia­gnóza stanovena na základě aktuálně platných kritérií Mezinárodní klasifikace poruch spánku (International Classification of Sleep Disorders; ICSD-3): nepřekonatelné ataky denního spánku > 3 měsíce, jednoznačná kataplexie, průměrná latence usnutí při testu mnohočetné latence usnutí (Multiple Sleep Latency Test; MSLT) ≤ 8 min s nálezem ≥ 2 period REM spánku (nález REM spánku v prvních 15 min po usnutí v průběhu noci může nahradit 1 periodu REM spánku při MSLT), ev. hladina hypokretinu v mozkomíšním moku ≤ 110 pg/ml [4]. U všech pacientů byla prokázána přítomnost alely DQB1*0602 systému HLA.

Sběr dat

Anglickou verzi výzkumníkům poskytl pro účely studie MAPI Research Institute, Lyon, Francie (No 218774). Nejprve byl proveden dvojitý zpětný překlad NSS z angličtiny do češtiny bilingvním rodilým mluvčím a specialisty na spánkovou medicínu z obou center (JB, KŠ, SN). Překlad byl sloučen a diskutován, dokud nebylo dosaženo konsenzu. Následně bylo vybráno 5 pacientů, kteří byli požádáni o vyjádření, zda jsou otázky jasné a srozumitelné, což shodně potvrdili.

Škála tíže narkolepsie sestává z 15 otázek na 5 hlavních narkoleptických příznaků: ataky spánku a spavost (7 otázek), kataplexie (3 otázky), hypnagogické halucinace (2 otázky), spánková obrna (2 otázky) a nekvalitní noční spánek (1 otázka). Všechny otázky se vztahují k poslednímu měsíci trvání onemocnění [12]. Na otázky hodnotící frekvenci příznaků bylo možné odpovídat za pomocí 6bodové Likertovy škály od 0 do 5, na ostatní otázky hodnotící dopad příznaků na denní fungování pomocí 4bodové Likertovy škály od 0 do 3. Celkové skóre představovalo součet bodů všech otázek, s rozmezím 0–57 bodů, kdy vyšší skóre znamenalo větší závažnost onemocnění. V roce 2020 bylo na základě celkového skóre NSS navrženo rozdělení narkoleptických příznaků na 0–14 mírné, 15–28 střední, 29–42 těžké a ≥ 43 velmi těžké [12,13].

Jako irelevantní se jevila pouze otázka č. 7: „Do jaké míry ovlivňují tato náhlá denní usnutí Vaši schopnost řídit automobil?“, neboť v ČR není nedostatečně kompenzovaná narkolepsie slučitelná s řízením motorových vozidel. Pacienti bez řidičského oprávnění stejně jako ti, kteří toto omezení nepociťují, shodně odpovídali: „Vůbec neovlivňují/neřídím z jiných důvodů“ (= 0 bodů), což může zkreslit informaci stran skutečného dopadu denní spavosti na řízení motorových vozidel. Dotazník byl pacientům předkládán během dia­gnostického pobytu ve spánkové laboratoři nebo během ambulantního vyšetření v rámci dlouhodobého sledování. Žádný pacient nevyplnil dotazník opakovaně.

Kromě NSS pacienti vyplnili tyto dotazníky: ESS [14], Škála tíže únavy (Fatigue Severity Scale; FSS) [15], Dotazník kvality života: zkrácená verze – 36 (Quality of Life Questionnaire; SF-36) [16] a Škála hodnocení úzkosti a deprese při hospitalizaci (Hospital Anxiety and Depression Rating Scale; HADS) [17].

Statistické metody

K porovnání celkových hodnot dotazníku NSS mezi vybranými skupinami pacientů byl použit dvouvýběrový t-test. Délka onemocnění mezi léčenými a neléčenými pacienty byla porovnána pomocí neparametrického Mann-Whitneyho U testu. Pro vyjádření korelací veličin byl použit neparametrický Spearmanův korelační koeficient. Konzistence dotazníku NSS byla hodnocena koeficientem Cronbachova a a Keiser-Meyer-Olkinovým indexem. Za statisticky signifikantní byly považovány hodnoty p menší než 5 %. Analýza byla zpracována ve statistickém softwaru R, verze 4.2.1 (R Core Team, Auckland, Nový Zéland).

Výsledky

Demografické údaje a deskriptivní data

Do studie bylo zahrnuto 78 pacientů s dia­gnózou NT1 (29 mužů, 49 žen, průměrný věk 36,1 ± 11,7 let, rozmezí 18–71 let), body mass index (BMI) 23,9 ± 5,6 (rozmezí 19,1–37,2). Průměrný věk při začátku onemocnění byl 20 let, u 38 pacientů (49 %) se první příznaky onemocnění objevily před 18. rokem věku, onemocnění průměrně trvalo 16 let. Hypnagogické halucinace udávalo 35 pacientů (45 %), spánkovou obrnu 32 pacientů (42 %). Z celkového počtu participantů bylo aktuálně léčených 51 pacientů, z toho 28 pacientů bylo léčeno modafinilem, 8 pacientů užívalo metylfenydát, 13 pacientů oxybát sodný, 2 pacienti pitolisant, 13 pacientů tricyklická antidepresiva (11× klomipramin, 1× melipramin, 1× tianepin), 8 pacientů bylo léčeno pomocí selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) (escitalopram, citalopram, fluoxetin, sertralin), 5 venlafaxinem, 3 pacienti užívali ad hoc klonazepam na noc a 1 pacient trazodon na noc.

Průměrné skóre NSS u studované kohorty pacientů s NT1 činilo 26,94 ± 9,86 bodů (rozmezí 7–50 bodů). Z celkového počtu pacientů vykazovalo 11 (14 %) mírné příznaky (0–14 bodů), 35 (45 %) střední (15–28 bodů), 27 (35 %) těžké (29–42) a 5 pacientů (6 %) velmi těžké (≥ 43 bodů). Průměrná skóre ± směrodatná odchylka (standard deviation; SD) jednotlivých otázek u všech pacientů a zvlášť u léčených (n = 51) a neléčených (n = 27) pacientů jsou uvedena v tab. 1. Léčení pacienti se od neléčených signifikantně nelišili z hlediska věku, pohlaví, BMI ani věkem při začátku onemocnění. U léčených pacientů trvalo onemocnění průměrně o 6 let déle (p = 0,0379). Ve výskytu hypnagogických halucinací či spánkové obrny nebyl mezi skupinami léčených a neléčených pacientů s NT1 zjištěn signifikantní rozdíl.

Průměrné skóre ESS činilo 17,1 ± 4,4 body (rozmezí 7–24 bodů), průměrné skóre FSS 41,5 ± 11,6 bodů (rozmezí 10–63), HADS-A: 6,1 ± 4,1 (0–17), HADS-D: 4,9 ± 4,2 (0–18), SF-16 fyzické zdraví: 72,1 ± 15,2 (35–96), SF-36 psychické zdraví: 58,7 ± 15,9 (9–89).

Psychometrické vlastnosti dotazníku

Byla potvrzena vnitřní konzistence dotazníku pomocí koeficientu Cronbachova a, která je pro celou kohortu pacientů s NT1 0,80, pro skupinu léčených pacientů 0,79 a pro skupinu neléčených pacientů 0,82. Keiser-Meyer-Olkinův index pro celou kohortu je 0,73, což potvrzuje dostatečnou strukturální validitu dotazníku.

Celkové skóre NSS signifikantně koreluje s otázkami, které se přímo vztahují ke spavosti (otázky 1–4 + 6; obr. 1) – NSS vs. NSS1 (p = 0,0004), NSS2 (p < 0,0001), NSS3 (p = 0,0328), NSS4 (p < 0,0001), NSS6 (p < 0,0001) – i k dalším narkoleptickým příznakům (pro otázky 5 + 8–15 je ve všech případech p < 0,0001), pouze otázka 7 nevykazuje signifikantní korelaci s celkovým skóre NSS (p = 0,2312).

Výsledky dále potvrdily vyšší celkové skóre NSS u pacientů s aktuálním výskytem kataplexie (obr. 2).

Nebyl zjištěn signifikantní rozdíl ve skóre NSS u léčených a neléčených pacientů (28,37 ± 9,65 vs. 24,22 ± 9,86; p = 0,0806). Nebyla zjištěna signifikantně významná korelace celkového skóre NSS s věkem v době začátku onemocnění ani s délkou trvání onemocnění. Nicméně byla potvrzena korelace celkového skóre NSS a škály ESS (ρ = 0,61; p < 0,0001) a rovněž celkového skóre NSS a škály FSS (ρ = 0,4438; p < 0,0001) (obr. 3, 4).

ESS signifikantně koreluje s FSS (p = 0,0025), ale nekoreluje s výsledky HADS ani SF-36.

Diskuze

Tato studie prokázala dobré psychometrické vlastnosti české varianty NSS u sledované kohorty pacientů s NT1. Byly zjištěny signifikantně významné korelace jednotlivých položek a celkového skóre, Crombachova a potvrdila vysokou míru vnitřní konzistence dotazníku a jeho dobrou reliabilitu. Z hlediska konvergentní validity je patrná významná korelace mezi celkovým skóre NSS a ESS a FSS.

Průměrné skóre NSS u našich pacientů s NT1 činilo 26,94 ± 9,86, což odpovídá původní francouzské studii 21,57 ± 8,54 [11] a čínské validační studii na dospělých pacientech s NT1 25,44 ± 11,21 [18]. Tato průměrná skóre odpovídají středně závažným příznakům ve škále NSS. Poslední studie, která dosud hodnotila psychometrické vlastnosti NSS, je verze přeložená do brazilské portugalštiny, jejíž celkové skóre je vyšší (33,94 ± 11,23) a spadá do kategorie těžkých příznaků narkolepsie [19]. Sami autoři tento rozdíl vysvětlují horší dostupností léčby nar­kolepsie v Brazílii [19].

Nadměrná denní spavost je zpravidla iniciálním příznakem NT1 bez ohledu na věk v době začátku onemocnění a je i hlavním perzistujícím a invalidizujícím příznakem, s kterým se setkáváme v rámci dlouhodobého sledování [20]. Základním, široce používaným dotazníkem pro hodnocení nadměrné denní spavosti bez ohledu na její etiologii je ESS [14]. V literatuře je konzistentně uváděno průměrné skóre ESS u pacientů s NT1 mezi 17 a 20 body [12,21], což odpovídá našim zjištěním. Tato škála se však zaměřuje výhradně na spavost a opomíjí další narkoleptické příznaky, tj. nevypovídá o závažnosti onemocnění v plné šíři. Jak ukazuje obr. 2, při subjektivním posuzování tíže narkolepsie hraje významnou roli i výskyt kataplexií. Nevýhodami ESS jsou i její nízká korelace s výsledky MSLT a střední korelace s výsledky testu udržení bdělosti (Maintenance of Wakefulness Test; MWT). Rovněž chybí evidence spolehlivosti při opakovaném použití (test-retest reliabilita) [22]. Námi prokázanou korelaci skóre ESS a celkového skóre NSS potvrzují původní práce [11] i dvě dosud publikované validační studie, čínská [18] a brazilská [19]. V naší skupině pacientů byla současně patrná korelace jednotlivých otázek vztahujících se ke spavosti s celkovým skóre NSS, stejně jako korelace s tíží denní únavy.

Jako screeningová metoda narkoleptických příznaků a jejich rozlišení od příznaků jiných onemocnění, která mohou narkolepsii napodobovat, je dosud používaná Ullanlinnská škála narkolepsie (UNS). Její nevýhodou je ale nekonzistentní specificita v různých studiích [23–25]. Další nástroj pro hodnocení narkoleptických příznaků představuje Stanfordský spánkový inventář (SSI), který pro svůj rozsah 146 otázek není použitelný v běžné klinické praxi [26]. Poslední z používaných škál je Švýcarská škála narkolepsie s 5 otázkami (3 otázky se týkají spavosti a 2 otázky se vztahují ke kataplexii) [8], která je považována za vhodnou screeningovou metodu, ale nepokrývá celé spektrum příznaků a není vhodná pro monitorování efektu léčby. Celkově se tedy NSS v porovnání s dosud rozšířenými škálami ESS, UNS a Švýcarská škála narkolepsie (SNS) jeví jako výhodný a užitečný nástroj.

NSS byla vyvinuta rovněž za účelem sledování efektu léčby a její optimalizace. Původní francouzská studie i dvě následné validační studie potvrzují vhodnost použití škály NSS za tímto účelem [12,18,19]. Součástí těchto sledovaných souborů byli pacienti s NT1, kteří vyplnili dotazník 2×, jednou jako neléčení a s odstupem několika měsíců jako léčení, přičemž ve všech zmíněných studiích byl pozorován pokles celkového skóre NSS. Takovou možnost párového testování naše kohorta neposkytovala. Vzhledem k nízké incidenci NT1 nelze v ČR vytvořit v přiměřeném čase dostatečně početný soubor nových pacientů, které by bylo možné testovat opakovaně. Námi sledovaní léčení i neléčení pacienti převážně zůstávali v pásmu středně těžkých příznaků. Srovnatelná hodnota NSS u obou skupin má několik důvodů. Neléčení pacienti se většinou nenacházeli na začátku svého onemocnění ani jim nebyla recentně stanovena dia­gnóza – byli to nemocní, kteří se již dříve rozhodli nebrat léky, většinou pro mírnou závažnost příznaků. Většina z nich měla navíc možnost optimálního denního režimu s plánovaným denním spánkem a minimem emočních podnětů, což je další důvod, proč dlouhodobě nepotřebují farmakoterapii a hodnotí svůj klinický stav jako spíše lehký. Svou roli může hrát i skutečnost, že spavost – jako hlavní příznak NT1 – i její další klinické projevy byly v době pandemie COVID-19 ovlivněny možností volnějšího plánování denních zdřímnutí a prodloužením nočního spánku. Zejména pacienti pracující na dálku v této době udávali celkově nižší intenzitu spavosti i menší počet kataplexií [27]. Ně­kte­ré narkoleptické příznaky se rovněž mohou zlepšit v důsledku změny životního stylu, identifikací a vyvarováním se zhoršujících/vyvolávajících faktorů i v důsledku přirozeného vývoje onemocnění [28–30]. Tato práce nesledovala vliv pandemie na subjektivní vnímání tíže narkolepsie, nelze ale vyloučit, že psychosociální a ekonomické faktory s ní spojené mohly ovlivnit výsledky korelací NSS s úzkostným/depresivním prožíváním a vlastní kvalitou života. Přetrvávající vyšší skóre NSS u léčených pacientů rovněž mohlo být ovlivněno skutečností, že někteří pacienti spadající do pásma těžkých/velmi těžkých příznaků nebyli dostatečně farmakoresponzivní.

Závěrem lze konstatovat, že NSS představuje krátký, vnitřně konzistentní a snadno aplikovatelný klinický nástroj ke stanovení závažnosti klinických příznaků narkolepsie typu 1 a jejich důsledků. Předchozí studie prokázaly i vhodnost jejího použití pro sledování efektu léčby.

Etické aspekty

Práce byla provedena ve shodě s Helsinskou deklarací z roku 1975 a jejími revizemi v letech 2004 a 2008. Provedení studie bylo schváleno etickými komisemi obou pracovišť (VFN v Praze: č.j. 16/19 Grant AZV VES 2020 VFN, datum schválení 23. 5. 2019 a Národní ústav duševního zdraví, Klecany: c.j. 141/19, datum schválení 19. 6. 2019). Všichni pacienti podepsali informovaný souhlas s účastí ve studii.

Finanční podpora

Práce byla podpořena z programového projektu Ministerstva zdravotnictví ČR s reg. č. NU20-04-00088 a programem Cooperatio Neuroscience Char­les University. Veškerá práva podle předpisů na ochranu duševního vlastnictví jsou vyhrazena.

Konflikt zájmů

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádný konflikt zájmů.

MUDr. Jitka Bušková, Ph.D.
Oddělení spánkové medicíny
Národní ústav duševního zdraví
Topolová 748
250 67 Klecany
e-mail: jitka.buskova@nudz.cz
Přijato k recenzi: 18. 8. 2023
Přijato do tisku: 17. 1. 2023