Neuropsychiatrické symp­tomy jako časná manifestace Alzheimerovy nemoci

Souhrn

Cíl: Neuropsychiatrické symp­tomy (NPS) jsou heterogen­ní skupina změn v osobnosti a chování, které lze pozorovat již v časných stadiích Alzheimerovy nemoci (AN). Mírná behaviorální porucha (mild behavioral impairment; MBI) je nová dia­gnostická kategorie popisující trvalé změny v osobnosti a chování s počátkem v pozdější fázi života. Na podkladě těchto kritérií byl vytvořen nový Dotazník mírné poruchy chování (Mild Behavioral Impairment Checklist; MBI-C) zaměřený na detekci NPS v časných stadiích AN. Cílem studie je představit námi adaptovanou českou verzi dotazníku MBI-C a studovat přítomnost a závažnost NPS na pilotním souboru pa­cientů.

Soubor a metodika: Originální verze MBI-C byla adaptována do češtiny a administrována blízkým osobám 188 pa­cientů. Pa­cienti podstoupili komplexní neuropsychologické, neurologické vyšetření a zobrazení mozku a dle výsledků byli rozděleni do tří skupin: kognitivně zdraví (n = 69), amnestická mírná kognitivní porucha (amnestic mild cognitive impairment; aMCI) (n = 87) a demence při AN (n = 32).

Výsledky: Pa­cienti s aMCI vykazovali v dotazníku MBI-C signifikantně vyšší skóre ve srovnání s kognitivně zdravými a zároveň nižší skóre než pa­cienti s demencí. Rozdíly byly patrné zejména v doménách nálady, motivace a kontroly impulzů.

Závěr: Česká verze dotazníku MBI-C detekuje přítomnost NPS ještě před rozvojem syndromu demence a je dobře využitelná v klinické praxi.

Klíčová slova:

neuropsychiatrické symptomy – Alzheimerova nemoc – mírná behaviorální porucha – mírná kognitivní porucha

Úvod

V souvislosti se stárnutím populace stoupá incidence Alzheimerovy nemoci (AN). V minulosti bylo pravidlem dia­gnostikovat toto onemocnění ve stadiu demence. S vývojem nové medikace přímo zasahující do patofyziologie AN, u níž se předpokládá účinek zejména v časných stadiích tohoto onemocnění, se současná dia­gnostika zaměřuje na časná stadia. Demenci předchází prodromální stadium zvané mírná kognitivní porucha (mild cognitive impairment; MCI), která je definována existencí objektivizovatelného kognitivního deficitu u ještě soběstačného pa­cienta [1]. MCI je heterogen­ní koncept zahrnující postižení nervového systému různé etiologie. Ve stáří je MCI u většiny pa­cientů v příčin­né souvislosti s časnými alzheimerovskými změnami –  tzv. MCI při AN [2]. Stadiu MCI předchází stadium preklinické. V preklinickém stadiu jsou u pa­cienta již přítomny patologické změny v mozku detekovatelné pomocí bio­markerů, ale výkony při standardním neuropsychologickém vyšetření jsou ještě v normě [3]. U části osob jsou však již přítomny subjektivní stížnosti na pokles v kognici, přičemž specifické stížnosti byly asociovány s vyšším rizikem rozvoje kognitivního deficitu [4]. Tato část osob v preklinickém stadiu AN je definována jako subjektivní kognitivní pokles (subjective cognitive decline; SCD) [5].

Kromě kognitivního deficitu lze však u AN pozorovat i změny v osobnosti a chování. Tato heterogen­ní skupina změn byla nazvána neuropsychiatrické symp­tomy (NPS) neboli behaviorální a psychologické symp­tomy. Zahrnuje např. poruchy nálady, motivace, vnímání a obsahu myšlení, změny chování, příjmu potravy a poruchy spánku. Ve stadiu demence jsou NPS častým příznakem a s postupnou progresí nemoci se obvykle zvýrazňují. Uvádí se, že u 70– 90 % pa­cientů s demencí se vyskytuje alespoň jeden NPS, přičemž časté jsou jejich kombinace. Proto byly zařazeny i do nových konsenzuálních dia­gnostických kritérií demencí různé etiologie [6– 8] a jsou také součástí českých doporučených postupů pro dia­gnostiku demence u AN a jiných demencí [9]. Tyto symp­tomy mohou způsobit nejen zhoršení soběstačnosti a kvality života pa­cientů, ale i zátěž pečovatelů, komplikace a nákladnost léčby a jsou nejčastějším důvodem institucionalizace [10].

V prodromálních a preklinických stadiích se NPS začaly zkoumat teprve nedávno a přítomnost alespoň jednoho příznaku byla pozorována u 35– 75 % pa­cientů s MCI a u 18– 30 % kognitivně zdravých starších osob v populaci [11– 13]. Mezi nejčastější NPS v časných stadiích AN patří deprese, úzkost, apatie, iritabilita, agitace a poruchy spánku. Naopak bludy a halucinace jsou poměrně vzácné a vyskytují se až ve stadiu demence [14– 19]. Nově vzniklé NPS prokazatelně zvyšují riziko rozvoje a progrese kognitivního deficitu u pa­cientů s MCI i u kognitivně zdravých starších osob [20– 22]. Na rozsáhlé kohortě dobrovolníků studie Národního koordinačního centra pro Alzheimerovu nemoc (NACC) bylo recentně publikováno několik zajímavých zjištění:

1. Celkem 55 % kognitivně zdravých jedinců nad 60 let, kteří progredovali do MCI, vykazovalo NPS ještě před rozvojem kognitivního deficitu a dalších 24 % MCI rozvinulo NPS před rozvojem demence [23];
2. roční konverze pa­cientů s MCI a přítomností NPS do demence je 25 %, ve srovnání s 15 % pa­cientů s MCI dle populačních studií [24];
3. nižší přítomnost poruch nálady a jejich zlepšování v čase zvýšilo pravděpodobnost zpětného návratu z MCI do skupiny bez kognitivního deficitu [25].

Dlouho se uvažovalo, že změny v chování a osobnosti jsou u neurodegenerativních onemocnění důsledkem kognitivního postižení. Výzkumy se ale v poslední době spíše přiklánějí k hypotéze, že nově vzniklé a přetrvávající NPS jsou, podobně jako kognitivní postižení, přímým důsledkem neuropatologických změn v mozku. Zatímco nově vzniklé NPS jsou asociovány s vyšším rizikem progrese kognitivního deficitu, přítomnost izolovaných depresivních příznaků [26,27] či jiné psychiatrické poruchy [28] v mládí nebyla asociována s vyšším rizikem rozvoje demence. Poruchy nálady se také s vyšší pravděpodobností vyskytují u osob s rizikovým genotypem ApoE4 [29]. U MCI navíc současná přítomnost ApoE4 a deprese či apatie zvyšuje riziko progrese do demence výrazněji, než by odpovídalo prostému aditivnímu efektu [22].

I když se výzkum v této oblasti rychle rozvíjí, v praxi jsou NPS identifikovány často nepřesně nebo pozdě. MCI jako prodromální stadium se zaměřuje pouze na poruchy kognice a existenci NPS opomíjí. V praxi tak bývají nově vzniklé NPS ve stáří často považovány za počátek psychiatrického onemocnění, zejména depresivní poruchy [30]. To může vést k nesprávně stanovené dia­gnóze a oddalování správně cílené intervence. Analogický koncept, který by popisoval NPS ve stadiích předcházejících demenci, donedávna chyběl a v revidované formě byl publikován až v roce 2016 jako tzv. mírná behaviorální porucha (mild behavioral impairment; MBI) [31].

Mírná behaviorální porucha

Mírná behaviorální porucha je syndrom označující nově vzniklé změny v chování nebo osobnosti u starší populace s předpokladem neurodegenerativní etiologie. Iniciální pojetí mělo za cíl identifikovat časná stadia frontotemporální demence [32]. Avšak každá z demencí neurodegenerativní etiologie se může v časném stadiu manifestovat NPS. Proto byla kritéria rozšířena a v současnosti je MBI definována jako změny v chování nebo osobnosti udávané pa­cientem nebo jeho okolím s počátkem v pozdější fázi života (věk ≥ 50 let) trvající po dobu alespoň 6 měsíců a nezpůsobené jinou současnou psychiatrickou poruchou, traumatickým poškozením mozku ani užíváním psychotropních látek nebo medikace (viz dia­gnostická kritéria v tab. 1). Změny by měly způsobovat alespoň minimální postižení v oblasti interpersonálních vztahů nebo podávání výkonu na pracovišti. Pa­cient je ale plně soběstačný, nesplňuje tedy kritéria demence. MBI může být dia­gnostikována současně s MCI, avšak může kognitivní deficit i předcházet (obr. 1) [31].

Dia­gnostické nástroje měření neuropsychiatrických symp­tomů

Dia­gnostická kategorie MBI se snaží postihnout změny v chování a osobnosti ve stáří co nejčasněji a má potenciál přispět k zpřesnění dia­gnostického procesu neurodegenerativních onemocnění. Pro sledování NPS však existuje množství různých škál, což přispívá k výrazným rozdílům v udávaných prevalencích napříč studiemi.

Neuropsychiatrické symp­tomy lze v klinické praxi hodnotit několika způsoby –  pozorováním a strukturovaným rozhovorem s pečovatelem a pa­cientem či za použití standardizovaných dotazníků a škál. Za zlatý standard mezi škálami NPS je obecně považován Neuropsychiatrický inventář (Neuropsychiatric Inventory; NPI), který má formu strukturovaného rozhovoru s pečovatelem [33]. Jeho zkrácená verze NPI-Q (Neuropsychiatric Inventory –  Question­naire) ve formě dotazníku pro pečovatele patří v zahraničí k výzkumně i klinicky nejužívanějším nástrojům [34]. Naopak rozšířením původního NPI vznikla verze pro expertního klinika –  NPI-C [35]. V praxi se také setkáme s doménově specifickými nástroji určenými k hodnocení vlastního prožívání samotným pa­cientem, přičemž nejčastěji se hodnotí depresivní (Beckova škála deprese [BDI-II] [36], Geriatrická škála deprese [GDS-15] [37]) nebo úzkostná symp­tomatika (Beckova škála úzkosti [BAI] [38], Dotazník úzkosti a úzkostlivosti [STAI] [39]).

I když jsou výše zmíněné dotazníky validní a v praxi dobře etablované, většinou byly konstruovány a validovány na kohortě pa­cientů ve stadiu demence nebo u pa­cientů s psychiatrickým onemocněním. Nemusí tak být dostatečně senzitivní pro spektrum NPS obvyklé v časném stadiu neurodegenerace. Navíc posuzovaná doba trvání 1– 4 týdny, která je u stávajících dotazníků obvyklá, může být příliš krátká na odlišení neurodegenerativní etiologie od přechodných narušení (např. poruchy přizpůsobení, vliv medikace či nedostatku spánku). Pro praxi je také důležitá časová úspornost administrace. Autoři konceptu MBI reflektovali tyto potřeby a na podkladě kritérií MBI vytvořili nástroj zaměřený přímo na detekci NPS ve stadiích předcházejících demenci –  Dotazník mírné poruchy chování (Mild Behavioral Impairment –  Checklist; MBI-C) [40].

Dotazník mírné poruchy chování

Dotazník mírné poruchy chování MBI-C byl publikován v roce 2017 pod záštitou neuropsychiatrické sekce mezinárodní Alzheimerovské společnosti. Jeho cílem je zachytit širší spektrum NPS v časovém horizontu 6 měsíců u pa­cientů v predementních stadiích (podrobný popis viz Metody).

Pouze dvě publikované studie se zabývaly prevalencí neuropsychiatrických příznaků a MBI u preklinických a prodromálních stadií za použití dotazníku MBI-C. U obou skupin zaznamenaly vysokou prevalenci NPS, alespoň 1 bod v dotazníku skórovalo 76 % pa­cientů s MCI a 55 % osob s SCD. Kompletní kritéria MBI však splňovalo pouze 14,2 % MCI [41] a 5,8 % SCD [42], protože NPS musí být dostatečně závažné, aby ovlivňovaly fungování v každoden­ních aktivitách. Design studií však neumožňuje zjistit, zda existují rozdíly ve skóre MBI-C mezi těmito dia­gnostickými skupinami.

Cíle této studie jsou: 1. představit námi nově přeloženou a adaptovanou oficiální českou verzi dotazníku MBI-C; 2. za pomoci dotazníku MBI-C sledovat přítomnost a závažnost NPS u klinicky a neuropsychologicky podrobně definovaného souboru osob bez kognitivního deficitu, s amnestickou formou MCI (aMCI) a demencí; 3. zjistit, zda je MBI-C schopen zachytit rozdíly v NPS v predementních stadiích; a 4. zjistit souvislost domény poruchy nálady v dotazníku MBI-C se sebeposuzujícími standardními dotazníky deprese a úzkosti.

Na základě znalostí o stoupající prevalenci a závažnosti NPS v závislosti na míře kognitivního deficitu předpokládáme, že dotazník MBI-C, který byl vyvinut k záchytu časných změn, zachytí rozdíly již v predementních stadiích (mezi kognitivně zdravými osobami a aMCI). Na základě předchozích výzkumů NPS očekáváme nejvýraznější rozdíly v doméně motivace a poruchy nálady.

Metody

Účastníci

Do studie bylo zahrnuto 188 osob starších 50 let (průměrný věk 71,33 let; směrodatná odchylka [standard deviation; SD] = 8,04) vyšetřených v rámci Czech Brain Ag­­ing Study (CBAS). CBAS je longitudinálně probíhající studie Kognitivního centra Neurologické kliniky 2. LF UK a FN Motol a programu Demence FNUSA –  ICRC, jejímž hlavním cílem je identifikovat časné markery patologického stárnutí. Do studie CBAS jsou zahrnuty osoby odeslané praktickým lékařem nebo jiným specialistou pro stížnosti na kognici referované buďto samotným pa­cientem, jeho blízkou osobou nebo klinikem. Účastníci byli podrobně vyšetřeni (viz dále) a na základě neuropsychologického vyšetření klasifikováni do 3 skupin:

Skupina s pravděpodobnou či možnou demencí při AN (smíšená prezentace s podílem vaskulárních změn) (AD; 32 osob) byla definována dle publikovaných kritérií [6].

Skupina s MCI byla definována dle publikovaných kritérií [1] a zahrnovala osoby se subjektivními stížnostmi na kognici referovanými pa­cientem, blízkou osobou nebo klinikem, které měly objektivní postižení kognice ve standardním neuropsychologickém vyšetření, avšak v aktivitách den­ního života byly soběstačné. Postižení kognitivní domény znamenalo výkon v daném testu více než 1,5 SD pod věkově a vzdělanostně vázanou normou, zahrnuti byli pouze pa­cienti s postižením paměti, a to výlučně nebo v kombinaci s postižením jiné kognitivní domény (aMCI; 87 osob).

Skupina s SCD (45 osob) na základě publikovaných kritérií [5] zahrnovala osoby se subjektivními stížnostmi na kognici, které v neuropsychologickém vyšetření skórovaly v rámci normy.

Dále bylo do studie zahrnuto 24 kognitivně zdravých dobrovolníků z Univerzity třetího věku nebo blízkých osob sledovaných pa­cientů neudávajících významnější subjektivní stížnosti na kognici, pro které by někdy vyhledali lékařskou pomoc, a jejichž výkon v neuropsychologickém vyšetření byl v rámci normy. Pro účely statistického vyhodnocení byly skupiny kognitivně zdravých dobrovolníků a SCD sloučeny do jedné skupiny „kognitivně zdraví“ (KZ; 69 osob).

Do studie nebyly zahrnuty osoby s přítomností jiného psychiatrického či neurologického onemocnění (Parkinsonova nemoc, traumatické poškození mozku, CMP, dlouhodobé psychiatrické onemocnění [≥ 5 let], abúzus alkoholu), které by mohlo způsobit poruchy kognice či NPS.

Protokol vyšetření

Každý účastník absolvoval komplexní neurologické, neuropsychologické vyšetření a zobrazení mozku MR. Neuropsychologická baterie obsahovala skríningový test Mini Mental State Examination (MMSE) [43] a českou verzi testové baterie Uniform Data Set (UDS) [44] sestávající z následujících testů: Logická paměť WMS-R –  oddálené vybavení příběhu A (LP), Opakování čísel WAIS-III (Wechslerova inteligenční škála pro dospělé), Test cesty A (Trail Mak­­ing Test; TMT A) a Test cesty B (TMT B), Bostonský test pojmenování (zkrácená 30položková verze), sémantická verbální fluence (SVF; zvířata). Baterie UDS byla doplněna testy: fonemická verbální fluence (FVF s využitím písmen N, K, P) [45], Paměťový test učení (Auditory Verbal Learn­­ing Test; AVLT) [46] a Rey-Oster­riethova komplexní figura (kopie a reprodukce po 3 min) [47]. Všichni účastníci dále vyplnili 2 sebeposuzovací škály ke zhodnocení depresivní a úzkostné symp­tomatologie: Geriatric Depres­sion Scale (GDS-15) [37] a Beck Anxiety Inventory (BAI) [38]. Všechny dia­gnózy byly stanoveny na konsenzuálním dia­gnostickém sezení týmu neurologů a neuropsychologů.

Dotazník mírné poruchy chování MBI-C byl administrován blízkým osobám všech účastníků výzkumu. Dotazník obsahuje celkem 34 otázek, u kterých se hodnotí přítomnost symp­tomů jednoduchou formou ano/ ne a jejich závažnost na třístupňové škále (1 –  mírná změna, 2 –  střední změna a 3 –  výrazná změna). V souladu s kritérii MBI sleduje projevy pěti domén NPS –  poruchy motivace (6 otázek zjišťujících zájem a motivaci), poruchy nálady (6 otázek zaměřených na úzkostné a depresivní příznaky), poruchy kontroly impulzů (12 otázek zjišťujících kontrolu chování či impulzů, schopnost odložit uspokojení), nevhodné sociální chování (5 otázek zaměřených na dodržování sociálních norem, takt a empatii) a poruchy percepce a obsahu myšlení (5 otázek zaměřených na bludy a halucinace). Hodnotící osobou je primárně blízká osoba pa­cienta, přičemž přítomnost klinika není nutná.

Výstupem dotazníku je celkové skóre v rozsahu 0– 102 bodů, které získáme prostým součtem všech odpovědí. Dále dotazník poskytuje 5 samostatných skórů dle jednotlivých hodnocených domén: poruchy motivace (0– 18 bodů), poruchy nálady (0– 18 bodů), poruchy kontroly impulzů (0– 36 bodů), nevhodné sociální chování (0– 15 bodů) a poruchy percepce a obsahu myšlení (0– 15 bodů). Česká verze MBI-C byla přeložena z anglického originálu zkušeným klinikem a revidována kognitivními neurology a neuropsychology (MV, TN, HM, KČ). Zpětný překlad byl proveden nezávislým překladatelem, konzultován a schválen původním autorem dotazníku.

Do studie nebyly zahrnuty osoby, u nichž chyběly 4 a více z 34 položek v dotazníku (celkem 6 osob). Maximální odstup mezi jednotlivými vyšetřeními vč. vyplnění dotazníku byl 4 měsíce. NPS jsme považovali za přítomné, pokud osoba dosáhla alespoň 1 bod v jakékoliv doméně dotazníku.

Statistické zpracování dat

Meziskupinové rozdíly v demografických údajích jsme porovnali pomocí analýzy kovariance (analysis of covariance; ANCOVA), zastoupení pohlaví pomocí χ². Pro analýzu rozdílů v celkovém skóre MBI-C napříč jednotlivými skupinami jsme pro nesplnění předpokladu normálního rozložení použili logaritmované celkové skóre MBI-C a dále postupovali parametricky pomocí analýzy variance (analysis of variance; ANOVA) kontrolované pro věk a pohlaví účastníků. Pro analýzu rozdílů v jednotlivých doménových skórech MBI-C jsme použili neparametrický Kruskal-Wal­lisův test, post-hoc analýzy byly provedeny za použití Man­n-Whitneyho U testu. Hladiny signifikance byly upraveny Holm-Bonfer­roniho korekcí pro vícenásobná porovnání. Spearmanovy korelace byly použity pro zjištění asociace mezi MBI-C doménou poruchy nálady a sebeposuzovacími škálami GDS-15 a BAI (rovněž s úpravou hladin signifikance Holm-Bonfer­roniho korekcí pro vícenásobná porovnání). Velikosti efektu jsou uvedeny jako η² (eta-squared) nebo korelační koeficient r, přičemž za malý efekt považujeme η² = 0,02– 0,13 nebo r = 0,1– 0,3; za středně velký efekt považujeme η² = 0,13– 0,26 nebo r = 0,3– 0,5 a za velký efekt považujeme η² > 0,26 nebo r > 0,5. Všechny analýzy byly provedeny v programu SPSS (verze 20) (IBM, Armonk, NY, USA).

Výsledky

Demografická a neuropsychologická charakteristika souboru

Celkem bylo do studie zařazeno 188 osob, z toho 87 osob s aMCI, 32 osob s AD a 69 osob KZ. Jednotlivé dia­gnostické skupiny se významně lišily v zastoupení pohlaví (nižší zastoupení žen ve skupině aMCI oproti KZ a AD; p < 0,01), ve věku (skupina AD byla nejstarší; p < 0,05) a vzdělání (skupina AD měla oproti KZ průměrně nižší vzdělání; p < 0,05). Dle očekávání se skupiny dále vzájemně lišily ve skóre MMSE a ve výkonech napříč všemi neuropsychologickými testy. Osoby ve skupině KZ vykazovaly dle sebeposouzení nižší úroveň depresivní symp­tomatiky (GDS-15) než aMCI a AD. Naopak v sebeposouzení úzkostné symp­tomatiky (BAI) jsme nezjistili žádné rozdíly mezi dia­gnostickými skupinami. Blízkou osobou vyplňující dotazník MBI-C byli nejčastěji partneři/ partnerky (69 %) nebo děti účastníků (23 %) a v 79% uváděli každodenní kontakt s účastníkem. Vztah ani intenzita kontaktu se napříč skupinami nelišily. Detailní charakteristika souboru je uvedena v tab. 2.

Výskyt neuropsychiatrických příznaků dle MBI-C

Administrace dotazníku trvala méně než 5 min, více než 95 % dotazníků bylo vyplněno správně bez přítomnosti administrátora. Alespoň 1 NPS (tj. alespoň 1 bod v dotazníku MBI-C) jsme pozorovali u 50,7 % KZ osob, u 78,2 % osob s aMCI a u 97 % osob s AD. Nejčastějšími doménami MBI u skupiny KZ byly poruchy nálady (37,7 %) a kontroly impulzů (37,7 %). U skupiny aMCI byly nejčastější poruchy kontroly impulzů (61,4 %), nálady (60,7 %) a motivace (51,2 %). U skupiny AD byly rovněž nejčastěji uváděny poruchy kontroly impulzů (89,3 %), nálady (71,9 %) a motivace (71,9 %). Poruchy sociálního chování a percepce a obsahu myšlení byly u KZ vzácné (13 a 6 %) a objevovaly se častěji u aMCI (24 a 16 %)a AD (29 a 30 %).

Rozdíly v MBI-C mezi dia­gnostickými skupinami

V analýze ANCOVA kontrolované pro věk a pohlaví se skupiny výrazně lišily v celkovém skóre MBI-C (F [2,181] = 23,85; p < 0,001; partial η² = 0,21), bez významného ovlivnění této variability věkem (F [1,181] = 1,69; p = 0,20) nebo pohlavím účastníků (F [1,181] = 1,02; p = 0,31). V souladu s naším očekáváním dosahovala skupina KZ průměrného nejnižšího skóre MBI-C, skupina AD nejvyššího skóre a skupina aMCI skórovala mezi těmito dvěma skupinami. V jednotlivých doménách jsme napříč dia­gnostickými skupinami našli statisticky významné rozdíly v poruchách motivace (χ² [2] = 33,59; p < 0,001) nálady (χ² [2] = 19,98; p < 0,001), kontroly impulzů (χ² [2] = 32,14; p < 0,001) a percepce a obsahu myšlení (χ² [2] = 11,39; p < 0,01). KZ a aMCI se lišily v poruchách motivace (U = 1912,5; p < 0,001), nálady (U = 2076; p = 0,001) a kontroly impulzů (U = 1946,5; p = 0,001). U skupiny aMCI bylo oproti KZ naznačeno vyšší skóre i v poruchách percepce a obsahu myšlení (p = 0,046), po úpravě Holm-Bonfer­roniho korekcí ale tento rozdíl zanikl. Skupiny aMCI a AD se rovněž signifikantně lišily v poruchách motivace (U = 1004,5; p = 0,019), nálady (U = 1030,5; p = 0,046) a kontroly impulzů (U = 677,5; p = 0,001). Skupiny KZ a AD se signifikantně lišily v poruchách motivace (U = 453; p < 0,001), nálady (U = 579; p < 0,001), kontroly impulzů (U = 308,5; p < 0,001) a také percepce a obsahu myšlení (U = 774,5; p = 0,001). V doméně nevhodného sociálního chování jsme nenašli žádné významné rozdíly, což je důsledkem nízkého skóre ve všech skupinách. Celkové i doménové skóre v dotazníku MBI-C napříč dia­gnostickými skupinami jsou shrnuty v tab. 3. Jednotlivé rozdíly celkového skóre ilustruje obr. 2, rozdíly doménových skórů obr. 3.

Korelace s dotazníky depresivní a úzkostné symp­tomatiky

Skóre v doméně poruch nálady pozitivně korelovalo se sebeposuzujícím dotazníkem depresivní symp­tomatologie GDS-15ve skupině KZ (Rho = 0,41; p = 0,001), aMCI (Rho = 0,41; p < 0,001) i ve skupině AD (Rho = 0,36; p = 0,047). Pozitivní korelace MBI-C s dotazníkem úzkosti BAI jsme rovněž pozorovali ve skupině KZ (Rho = 0,32; p = 0,007) a aMCI (Rho = 0,44; p < 0,001), ale ne ve skupině AD (Rho = 0,27; p = 0,17).

Diskuze

Představili jsme dia­gnostická kritéria MBI a námi adaptovanou českou verzi dotazníku MBI-C jako nový nástroj pro zachycení NPS v predementních stadiích. Dotazník vyplnily blízké osoby našich účastníků, především jejich partneři. Zjistili jsme, že MBI-C je schopen dobře detekovat přítomnost NPS v predementích stadiích. Rozdíly byly patrné nejenom v doméně poruch motivace a nálady, ale i v doméně kontroly impulzů.

Dle našeho očekávání se celkové skóre v dotazníku zvyšovalo napříč skupinami se vzrůstajícím kognitivním deficitem. Tyto výsledky jsou konzistentní se zjištěním klinických [48] i populačních studií [12,49], i když ty používaly ke zkoumání prevalence zejména Neuropsychiatrický inventář (NPI) jako zlatý standard měření NPS.

Námi zjištěná přítomnost a závažnost NPS hodnocena MBI-C u aMCI je ve shodě s nedávným zjištěním [41]. Ve skupině KZ jsme však pozorovali značně velký rozsah celkových skórů MBI-C, který může být způsoben sloučením zdravých dobrovolníků a osob s SCD. I když u SCD není přítomen objektivní kognitivní deficit, příznaky úzkosti a deprese jsou u nich častější než u kognitivně zdravých osob bez stížností [50]. Je ale důležité poznamenat, že NPS se vyskytují i u zdravého stárnutí a jejich prevalence a závažnost nejsou doposud dobře prozkoumány.

Rozdíly mezi KZ a aMCI byly nejvíce patrné v doménách poruch motivace, nálady a kontroly impulzů. Obdobné výsledky byly publikovány v běžné populaci při použití NPI [49]. U klinické populace se nálezy různí, dle NPI se objevily rozdíly mezi SCD a MCI pouze v poruchách motivace a nálady [48]. V poslední době se ukazuje, že nově vzniklé poruchy nálady jako deprese či úzkost a poruchy motivace zvyšují riziko rozvoje kognitivního deficitu a progrese do demence [17,19,26,27]. Naproti tomu doména kontroly impulzů je poměrně heterogen­ní doménou a napříč studiemi je zkoumána nejednotně. Symp­tomy agitovanosti či impulzivity, které jsou její součástí, jsou však také častou nekognitivní prezentací v časných stadiích AN [14,48], přítomnost agitovanosti zvyšuje riziko progrese z MCI do demence [22]. V naší studii se u aMCI nejčastěji vyskytovaly podrážděnost (33 %), netrpělivost (31 %), tvrdohlavost/ rigidita myšlení (32 %) a hádavost (26 %). Naproti tomu u KZ jsme pozorovali hlavně symp­tomy podrážděnosti a netrpělivosti, oproti aMCI však v mnohem menším zastoupení (13 a 17 %).

V doménách nevhodného sociálního chování a poruchách percepce a obsahu myšlení se skóre KZ a aMCI nelišilo. Nejedná se o překvapivý výsledek, protože poruchy sociálního chování jsou časným příznakem zejména frontotemporální demence [7,15], která byla vylučujícím kritériem v naší studii. U časných stadií AN je toto chování vzácné [11,15]. Rovněž bludy a halucinace bývají častěji spojovány s prodromálními stadii onemocnění s Lewyho tělísky [16]. U AN se obvykle vyskytují zejména v pozdějších stadiích demence, přičemž bludy často předchází halucinace [10,14]. Poruchy percepce a obsahu myšlení byly u naší skupiny AD častější než u KZ, a to zejména v položkách popisujících bludy; mezi skupinami aMCI a AD jsme naopak rozdíly nezaznamenali. Nutno však zmínit, že naše studie zahrnovala pouze pa­cienty ve stadiu lehké demence. Pa­cienti ve stadiu středně těžké a těžké demence nebyli do této studie zařazeni.

Doména poruch nálady v MBI-C středně silně korelovala se sebeposuzujícími škálami depresivní (GDS-15) a úzkostné symp­tomatiky (BAI) u KZ a aMCI, což podporuje její validitu u těchto skupin.

Výsledky této studie je nutné interpretovat v kontextu jejích silných stránek i limitací. Silnou stránkou studie je podrobně vyšetřený soubor pa­cientů i kognitivně zdravých osob. Vyšetření zahrnovalo komplexní neuropsychologické, neurologické vyšetření i neurozobrazovací metody. Jedná se o jednu z prvních studií srovnávající pomocí MBI-C úroveň NPS mezi osobami s demencí, aMCI a normální kognicí. Za limit studie považujeme nerovnoměrný počet osob napříč skupinami. I navzdory nižšímu počtu jsme však byli schopni najít statisticky významné rozdíly srovnatelné s podobnými studiemi. Nutno také uvést, že pouhé hodnocení přítomnosti počtu a závažnosti NPS pomocí MBI-C neumožňuje stanovit, kolik lidí ze souboru osob bez demence splnilo kritéria MBI.

Co se týče samotného dotazníku, jeho výhodou oproti nejpoužívanějšímu NPI je delší posuzovaný časový úsek trvání symp­tomů (6 vs. 1 měsíc), což umožňuje vyloučit přechodná narušení, a tedy s větší pravděpodobností detekovat prodromální stadium demence [31].

Závěr

Námi adaptovaná česká verze dotazníku MBI-C detekuje přítomnost změn v chování a osobnosti ještě před rozvojem syndromu demence. Dotazník je zároveň krátký a jednoduše administrovatelný i bez přítomnosti klinika. Z těchto důvodů se ukazuje jako slibný nástroj pro použití při podezření na přítomnost NPS u pa­cientů v preklinických a prodromálních stadiích AN. Jeho validace vůči zlatému standardu je cílem budoucích studií.

Pro klinickou praxi je dotazník MBI-C aktuálně volně dostupný ke stažení na oficiální stránce www.mbitest.org [51].

Etické principy

Studie byla provedena v souladu s Helsinskou deklarací z roku 1975 (a jejími revizemi z let 2004 a 2008) a etic­kými standardy Etické komise 2. LF UK a FN Motol. Všichni účastníci podepsali informovaný souhlas schválený Etickou komisí 2. LF UK a FN Motol č. rozhodnutí: EK-701/16.

Grantová podpora

Výzkum byl podpořen projektem č. LQ1605 z Národního programu udržitelnosti II (MŠMT), MZ ČR –  RVO, FN v Motole 00064203, IPE 2. LF UK No. 699012, projektem GA UK No. 692818 a projektem AZV –  16-27611A.

Konflikt zájmů

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádný konflikt zájmů.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manu­script met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

Přijato k recenzi: 31. 7. 2019

Přijato do tisku: 4. 12. 2019

MUDr. Martin Vyhnálek, Ph.D.

Neurologická klinika

2. LF UK a FN Motol

V Úvalu 84

150 06 Praha

e-mail: martin.vyhnalek@fnmotol.cz