Možnosti prevence Alzheimerovy choroby

Souhrn

Dvacáté první století je označováno jako století degenerativních onemocnění, zejména neurodegenerace. Alzheimerova choroba (ACH) jako nejčastější forma demence, s podílem až 75 %, představuje závažný problém veřejného zdravotnictví. Vzhledem k tomu, že ACH je multifaktoriální onemocnění, jehož etiologie je stále neznámá, je potřeba zaměřit se na možné rizikové faktory a jejich prevenci. Práce předkládá v uceleném přehledu možnosti prevence ACH dle jednotlivých druhů prevence. Znalost preventivních opatření může pomoci nástup a průběh ACH ovlivnit.

Klíčová slova:

demence – Alzheimerova choroba – rizikové faktory – epidemiologie – prevence

Úvod

Současný demografický vývoj světové populace charakterizovaný prodlužováním věku dožití a stárnutím populace je doprovázen problémy v oblasti veřejného zdravotnictví. Dvacáté první století je označováno jako století degenerativních onemocnění, zejména neurodegenerace, vč. výskytu demence. Nejčastější formu demence, uvádí se až 75 %, představuje Alzheimerova choroba (ACH). Toto onemocnění má již dnes značný veřejně zdravotnický dopad. Očekává se, že se tato situace bude zhoršovat s dalším stárnutím populace na celém světě. World Alzheimer As­sociation ve své zprávě z roku 2015 na základě systematických přehledových studií uvádí, že v roce 2015 žilo na světě 46,8 milionů lidí s demencí. Je předpoklad, že se tento počet každých příštích 20 let téměř zdvojnásobí. Očekává se, že v roce 2050 to bude 131,5 milionu osob [1].

I přes intenzivní výzkum stále není zcela objasněn primární impulz, který tuto patologii způsobuje, což výrazně snižuje šanci na vývoj účin­né terapie. Navíc první klinické příznaky se objevují u pa­cientů až po mnoha letech neurodegenerace. Proto je celosvětově stále více patrná významná snaha vyvinout efektivní preventivní opatření, která by snížila riziko vzniku ACH [2– 4].

Základními neuropatologickými nálezy u ACH jsou atrofie mozku (nejvýraznější mediální temporální struktury), zánik především hipokampálních a cerebrokortikálních neuronů, ztráta synapsí, tvorba beta amyloidu, formace amyloidových plaků, amyloidová angiopatie, degenerace tau-proteinu, tvorba tzv. tangles (neurofibrilární klubka), neuronální zánětlivé změny v mozku a nadměrná neuronální apoptóza [5,6].

Protože vztah mezi patogenezí ACH a kognicí není stále úplně jasný, je klíčovou otázkou, zda zaměřit primárně preventivní úsilí na prevenci změn v mozku nebo na prevenci kognitivní poruchy. Mnoho starších osob totiž zemře s intaktní kognicí, ale s patologickými známkami ACH v jejich mozku, nebo naopak [7,8].

Existují však důkazy o vztahu mezi numerickou atrofií neuronů, specifickými inkluzemi, postižením různých oblastí mozkové kůry a podkorových struktur a klinickými manifestacemi [9].

Nejčastější kognitivní poruchy ve starším věku mají pravděpodobně smíšenou etiologii. Způsobují je různé patologické procesy a jsou ovlivňovány různými rizikovými faktory, např. vaskulární demence (multiinfarktová a mikroangiopatická), demence při nádorech mozku, demence prionové etiologie (Creutzfeldt-Jakobova nemoc), traumatická demence, demence vznikající při infekcích, metabolické demence, toxické demence, demence při kolagenózách [10]. Smíšená etiologie demencí je na podkladě aterosklerózy. Neurodegenerativní a vaskulární léze mají synergní úlohu v rozvoji kognitivní poruchy a demence. Ateroskleróza signifikantně ovlivňuje pokles kognitivních funkcí a výrazně zvyšuje riziko rozvoje demence [11,12]. Z těchto důvodů se zdá, že kombinovaná multidoménová preventivní intervence cílená na více rizikových faktorů by mohla mít největší efekt [7].

Zaměření prevence se u ACH řídí předpokládanými rizikovými faktory, které je možno rozdělit do několika skupin. První skupinu tvoří neovlivnitelné rizikové faktory, kterými jsou především vyšší věk, ženské pohlaví a genetická predispozice jedince. Druhou skupinu tvoří vaskulární rizikové faktory [13– 15], a to především obezita, hypercholesterolemie, hyperhomocysteinemie, diabetes mel­litus (DM), kardiovaskulární (KVN) a cerebrovaskulární onemocnění, arteriální hypertenze (AH) a faktory životního stylu, jako jsou kouření, nadměrná konzumace alkoholu, nízká pohybová aktivita nebo výživa. Psychosociální rizikové faktory tvoří další skupinu [16,17]. Zde se jedná např. o nižší vzdělání a socioekonomickou úroveň, slabou sociální síť a sociální angažovanost nebo nízkou tělesnou a duševní aktivitu.

Čtvrtou skupinu tvoří genetické faktory [18], kde se prokázalo spojení zvýšeného rizika vzniku ACH s přítomností genů pro amyloidní proteinový prekurzor, PSEN1, PSEN2 u časné formy ACH nebo genu ApoE4 a dalších kandidátních genů u pozdní formy ACH.

Poslední skupinu pak tvoří vývojové faktory, stresové zážitky v časné fázi života, deprese, psychické strádání, poranění mozku, nedostatek spánku a infekce –  herpetické viry, chlamydie, spirochety [19– 24].

Prevence ACH zahrnuje všechny přístupy prevence. Úkolem primární prevence je zabránit vzniku onemocnění, a proto bude primární prevence ACH cílit především na vaskulární, psychosociální a genetické faktory, které jsou nebo budou známy. Úkolem sekundární prevence je včasná dia­gnostika nemoci a zabránění jejího dalšího rozvoje. Proto je důležitá včasná dia­gnostika demence a rozlišení jejích druhů. Úkolem terciární prevence je zabránit komplikacím nemoci, imobilitě pa­cienta a jeho invalidizaci. To souvisí s rodin­nou i institucionální péčí o nemocného s ACH.

Primární prevence

Alzheimerova choroba je multifaktoriální onemocnění, jehož etiopatogeneze není stále zcela vyjasněna. Většina vaskulárních a psychosociálních faktorů, vč. faktorů životního stylu, je velmi dobře známá. Tyto faktory jsou modifikovatelné a velmi často dobře preventabilní. V tab. 1 je uveden orientační přehled rizikových faktorů u ACH.

V rámci primární prevence lze uplatnit širokou škálu opatření, která mohou nástup a průběh nemoci ovlivnit. V oblasti vaskulárních rizikových faktorů by měla být prevence zaměřena především na hlavní rizika, jako jsou AH, DM, a to zejména ve středním věku, KVN a cerebrovaskulární onemocnění. Hlavním nástrojem je úprava životosprávy. V úpravě stravovacích návyků se doporučuje tzv. středozemní dieta, která zahrnuje vysoký příjem cereálií, ovoce, ryb, luštěnin a zeleniny a je spojena se snížením rizika výše uvedených chorob a celkové mortality [14,25,26]. Diskutabilní je vliv mírné konzumace alkoholu, který je obecně považován za rizikový faktor a toxický pro mozek. Na druhé straně u mírných konzumentů zejména vína (přítomnost resveratrolu) může mít alkohol spíše protektivní efekt na rozdíl od abstinentů nebo výrazných konzumentů [27]. Se správnou životosprávou úzce souvisí také dostatečná a vhodná pohybová aktivita. V řadě studií byl prokázán úbytek kognice v souvislosti s nízkou pohybovou aktivitou [28]. Ně­kte­ré studie však nebyly tak průkazné [29]. Dále by měla být součástí preventivních opatření snaha o nekuřáctví a omezení užívání jiných návykových látek.

Primární prevence v oblasti psychosociálních faktorů je zaměřena na individuální vzdělávání, udržování kondice paměti četbou, hrami, luštěním křížovek, kulturními aktivitami apod. Důležité jsou také aktivní pobyt mezi lidmi, udržování kontaktů a sociálních vazeb s přáteli, rodinou [16,17]. Prevence zaměřená na extenzivní sociální síť by měla zahrnovat kvalitní služby, kvalitní a dostupnou zdravotní a sociální péči, kvalitní a dostupné pečovatelské služby.

K nezbytným předpokladům účin­né prevence ACH patří vzdělávání a informovanost veřejnosti o této problematice a podpora kvalitního výzkum v této oblasti. Také včasná dia­gnóza demence ve stadiu mírného kognitivního deficitu či počínající demence je základním předpokladem pro včasné zahájení léčby a uplatňování ně­kte­rých preventivních opatření s cílem udržení co nejlepší kvality života nemocného a jeho rodiny [2,26,30].

Vakcinace

Nedílnou součástí primární prevence u řady především infekčních chorob je očkování. Už více než 10 let se v odborném světě diskutuje o možnosti vakcinace i u ACH, i když se v tomto případě jedná spíše o imunoterapii [31], protože při klasické vakcinaci je aplikován antigen a v odpovědi na něj organizmus tvoří protilátky. Imunoterapie nebo bio­logická léčba využívá imunitu organizmu a její oslabení nebo posílení k léčbě nemocí. Např. při genové terapii jsou do mozku pa­cientů vpraveny geneticky upravené buňky vlastních tkání, které produkují tzv. nervový růstový faktor. Díky tomu rychlost rozvoje demence u pa­cientů klesá o polovinu, zatímco současné léky dovedou zpomalit postup demence jen o 5 %. Do pojmu imunoterapie spadají i klasické humán­ní imunologické léčivé přípravky, jako jsou vakcíny, toxiny nebo séra.

Cílem vakcinace u ACH je ovlivnění patologických depozit vznikajících z přirozených proteinů. Informace o očkování proti beta amyloidu je k dispozici řadu let. Již ve studii z roku 2001 autoři prokázali, že imunizace myší vakcínou Abeta42 omezila hromadění senilních plak v CNS [32]. Stejný účinek měla i protilátka proti Abeta42 aplikovaná intravenózně. Nicméně řada dalších pokusů s očkováním proti beta amyloidu sice odstranila patologické plaky této bílkoviny, ale neměla léčebný účinek [33]. Navíc Cribbs et al informovali o zastavení prvního klinického pokusu s vakcínou AN1792 u pa­cientů s ACH pro rozvoj aseptické meningoencefalitidy u části pa­cientů (6 %) [34].

Proto se zájem výzkumu přesunul na tau protein. První pokusy na myších proběhly v roce 2007 a v letech 2013– 2015 bylo v Rakousku na čtyřech klinických pracovištích vakcínou firmy AXON Neuroscience (Bratislava, Slovensko) AADvac1 ve studii 1. fáze očkováno 30 osob s ACH. Vakcína se ukázala jako bezpečná a u 29 osob vyvolala mohutnou imunitní odpověď s geometrickým průměrem titrů imunoglobulinů 1 : 31 415 [35]. Geometrické titry protilátek jsou počítány jako „n“tá odmocnina součinu „n“ hodnot vyšetření a udávají typickou hodnotu souboru čísel (vyšetření). Tato vakcína indukuje imunitní odpověď proti tau proteinu, který aglomerací tvoří neurofibrilární klubka v mozkových buňkách a narušuje tak normální funkci neuronů [35]. Tento fakt je považován za jeden z hlavních mechanizmů poruchy kognice u ACH. Na tento první klinický pokus navázala studie, ve které pa­cienti dostali dvě další booster dávky vakcíny AADvac1 a která ukázala schopnost vakcinace udržet imunitní odpověď po delší dobu. Současně bylo prokázáno, že tato vakcína je schopna cílit na společného jmenovatele, kterým je tau protein, i u jiných onemocnění než je ACH. Použití této vakcíny je v pilotní studii testováno také u primární progresivní afázie. Výsledky studie jsou očekávány v polovině roku 2020 [36].

Klinický pokus s vakcínou AADvac1 je ve 2. fázi realizován na 208 pa­cientech s počáteční fází ACH v 8 evropských zemích a na 44 klinických pracovištích od března 2016 do června 2019 pod názvem „ADAMANT“. Pa­cienti ve věku 50– 85 let dostávají celkem 11 dávek vakcíny, 6 dávek ve 4týden­ních intervalech a dále 5 jednotlivých booster dávek v 3měsíčních intervalech [37]. Primárním cílem studie je potvrzení bezpečnosti a tolerance dlouhodobého podávání vakcíny. Sekundárním výstupem je posouzení schopnosti vakcíny zastavit nebo zpomalit progresi kognitivního poklesu [36].

Perspektivou vakcinace u ACH v prevenci nebo inhibici progrese nemoci a kognitivního poklesu je zacílení jak na beta amyloid, tak i na tau protein. Tedy vytvořit dvě vakcíny, jednu proti beta amyloidu a druhou proti tau proteinu, nebo vyvinout duální vakcínu, která by cílila na oba patologické proteiny simultán­ně [38].

Sekundární prevence

Alzheimerova choroba je charakterizována dlouhou preklinickou fází, která probíhá řadu let. Uvádí se, že doba dožití od prvních příznaků choroby je až 20 let, doba dožití po stanovení dia­gnózy 4– 6 let [39]. Prostor na prevenci je tedy dostatečně dlouhý, nicméně předpokladem je včasná identifikace rizikových faktorů a časná dia­gnostika odhalující preklinickou fázi onemocnění. Rozlišení prostého stárnutí, mírné kognitivní poruchy, která je často považována za prodromální stadium ACH, a ACH však není snadné.

Neurodegenerativní změny v mozku se obvykle postupně objevují ještě před počátkem typických klinických příznaků. Zde by bylo možné využít zobrazovací metody, např. MR nebo amyloidovou PET. Je možno také detekovat přítomnost bio­chemických markerů (např. beta amyloidu a tau proteinu v séru a mozkomíšním moku) a sledovat jejich dynamiku [40– 43]. Biomarkery jsou součástí nových dia­gnostických kritérií National Institute on Aging – Alzheimer‘s Association (NIA-AA) pro ACH a likvorové bio­markery i amyloidová PET jsou dostupné v ČR ve vybraných centrech pro klinické užití a je stanovena jejich úhrada z veřejného zdravotního pojištění. Tyto metody jsou však pro svou náročnost a nákladnost využívány především pro výzkumné účely.

První informace o porušení kognitivních funkcí lze obvykle získat z pohovoru s pa­cientem, případně pohovorem s jeho blízkými. Při rozhovoru či odebírání anamnézy je možno si všimnout nepřesných či nelogických odpovědí, horší výbavnosti údajů, složitého popisování, chybění správných výrazů a dalších změn. Zde by měli svou roli plnit praktičtí lékaři. Další z možností dia­gnostiky časných příznaků ACH je skríningové použití neuropsychologických testů [44– 49].

Genetické vyšetření, které by prokázalo přítomnost ně­kte­rého genu, který je významně asociován s ACH, je v současné době k dispozici na vybraných pracovištích a je věcí klinika nebo genetika, zda bude toto vyšetření indikovat [50]. V literatuře existuje řada dokladů z výzkumných studií o takové asociaci [51– 54].

Terciární prevence

Terciární prevence u pa­cientů s ACH by se měla zabývat především zlepšením kvality života nemocného a jeho okolí. Jedná se o podporu soběstačnosti seniorů, poskytování služeb zajišťujících chod domácnosti, zprostředkování kontaktu se společenským životem, prosazování zájmů a práv seniorů [55].

Součástí terciární prevence může být i trénink kognitivních funkcí, jako jsou luštění křížovek, hraní společenských her, četba novin, časopisů a knížek, popřípadě využití speciálních počítačových programů. Celkově je důležité udržení aktivního životního stylu a sociálních aktivit jak v domácnosti, tak v zařízeních pro seniory [16,17,56].

Závěr

Na základě epidemiologických studií, genetických studií, zobrazovacích metod a neuropatologického výzkumu byly definovány tři skupiny rizikových faktorů pro vznik ACH:

vaskulární –  rizikové faktory, jako jsou kouření, obezita a vysoké hodnoty celkového cholesterolu, spolu s nemocemi na vaskulárním podkladu, jako jsou AH, DM a asymp­tomatické mozkové infarkty, jsou spojeny s vyšším rizikem vzniku demence vč. ACH;

psychosociální –  psychosociální faktory a pasivní životní styl, nižší úroveň vzdělání, horší socioekonomické podmínky, nízká pohybová a duševní aktivita mohou zvýšit riziko vzniku ACH;

genetické –  genetické rizikové faktory jsou v poslední době intenzivně studovány a jejich přítomnost by v budoucnu mohla být využita k vyhledávání rizikových osob před rozvojem nebo v časné fázi rozvoje ACH.

Přestože etiologické faktory vzniku ACH nejsou ještě známy, je již dnes možná primární prevence tohoto onemocnění, jelikož většina výše uvedených vaskulárních a psychosociálních rizikových faktorů, vč. faktorů životního stylu, je modifikovatelná. Proto jsou tyto metody prevence, vč. pokroku u vakcinace, jedním z nástrojů, kterými lze nastávající celosvětovou pandemii neurodegenerativních onemocnění, vč. ACH, výrazně zpomalit.

Grantová podpora

Podpořeno z programového projektu MZ ČR s reg. č. 16 –  31207A. Veškerá práva podle předpisů na ochranu duševního vlastnictví jsou vyhrazena.

Konflikt zájmů

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádný konflikt zájmů.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

The Editorial Board declares that the manu­script met the ICMJE “uniform requirements” for biomedical papers.

Přijato k recenzi: 9. 1. 2019

Přijato do tisku: 10. 12. 2019

doc. MUDr. Jana Janoutová, Ph.D.

Ústav zdravotnického managementu

Fakulta zdravotnických věd

UP Olomouc

Hněvotínská 976/3, Nová Ulice

775 15 Olomouc

e-mail: jana.janoutova@upol.cz