Gelastické záchvaty u hypotalamického hamartomu: kazuistika

Souhrn

Hypotalamický hamartom může způsobovat rozvoj katastrofické a extrémně farmakorezistentní epilepsie s epileptickou encefalopatií. První epileptický záchvat je typicky gelastický, posléze následují další typy záchvatů. Diagnostika malého hypotalamického hamartomu pomocí magnetické rezonance mozku může být obtížná. Neurochirurgická léčba včetně radiochirurgie je vzhledem k uložení komplikovaná s rizikem vedlejších účinků. Odstranění hypotalamického hamartomu však velmi účinně ovlivňuje epileptické záchvaty a brání rozvoji encefalopatie. Je popisována kasuistika nemocného s hypotalamickým hamartomem úspěšně léčeného stereotaktickou radiochirurgií.

Klíčová slova:
hypotalamický hamartom, epilepsie, farmakorezistence, gelastické záchvaty, sekundární epileptogeneza, epileptická encefalopatie, Leksellův gamma nůž

Úvod

Hypotalamické hamartomy (HH) jsou vzácné vývojové anomálie ventrálního hypotalamu [1]. Jsou to solitární, kongenitální a neprogresivní léze. Mají různou velikost i vztah k hypotalamu. Anatomická (chirurgická) klasifikace založená na místní patologické anatomii byla navržena Valduezou a spol. [2]. Tato klasifikace rozlišuje mezi přisedlým HH (je uvnitř hypotalamu, často se šíří do třetí komory a často způsobuje epilepsii) a stopkatým (hamartom je připojen stopkou různé velikosti k dolní části hypotalamu a tuber cinereum, často způsobuje předčasnou pubertu, epileptické záchvaty jsou vzácné).

Klinické příznaky se obvykle objevují již v dětství (nejčastěji mezi 2-3 lety). Klasicky je s HH spojována triáda příznaků - epileptické záchvaty, vývojová retardace, předčasná puberta. Někdy je tato triáda kompletní. Časné epileptické záchvaty jsou obvykle gelastické – projevují se smíchem, typicky bez emočního doprovodu. Postupně se objevují i další typy epileptických záchvatů – parciální komplexní (2/3 nemocných), asi 1/3 nemocných nemocných trpí autonomními (vegetativními) epileptickými záchvaty (červenání obličeje, respirační změny, poruchy srdečního rytmu, změny krevního tlaku, dilatace zornice; jsou projevem aktivace sympatického systému). Dále se vyskytují záchvaty generalizované (tonické, atonické, tonicko – klonické a jejich kombinace). Často dochází ke katastrofickému vývoji epilepsie s progresivní epileptogenezou a k rozvoji epileptické encefalopatie. Dochází ke zhoršení kognitivních funkcí (kognitivní regrese) a k poruchám chování (labilní nálada , autistické rysy), úpadku osobnosti a zhoršení sociálních vztahů. Epileptické záchvaty spojené s HH jsou extrémně refrakterní na léčbu antiepileptiky [3].

Příčinou vzniku epileptické encefalopatie je farmakorezistentní epilepsie. U pacientů s HH a pubertas praecox bez epileptických záchvatů k rozvoji kognitivního a behaviorálního postižení nedochází.

Chirurgická léčba HH [4] je vzhledem k lokalizaci komplikovaná. Pro přítomnost důležitých struktur (hypotalamus, hypofýza, fornix, arteria basilaris a mozkový kmen) může být zatížena významným rizikem potenciálně závažných komplikací (thalamický infarkt, infarkt capsula interna, diabetes insipidus, endokrinní a metabolické poruchy). Klasický chirurgický přístup je subtemporální nebo subfrontální, jsou zkoumány i nové možnosti, jako je přístup zpředu přes corpus callosum - mezi fornixy. Další možné způsoby léčby jsou radiochirurgie pomocí Leksellova gamma nože [5,6] , implantace radioaktivních zrn I¹²⁵ do HH a radiofrekvenční termoablace. Paliativní léčbou je implantace vagového nervového stimulátoru. Publikované soubory nemocných léčených různými metodami jsou zatím malé a neumožňují dobré zhodnocení prospěchu nemocných a zvážení potenciálních závažných nežádoucích účinků.

Kazuistika

V současnosti 27letý, muž (pravák) se narodil v 41. týdnu jako dvojče B. Šlo o porod spontánní, nekomplikovaný. Poporodní adaptace byla normální. Rodiče nemocného byli zdrávi a nepříbuzní. Matka byla v těhotenství léčena ampicilinem pro uroinfekci. Ve 3. měsíci prodělal první konvulzivní epileptický záchvat. I přes antiepileptickou terapii, která byla zahájena ihned po tomto záchvatu, se postupně zvyšovala záchvatová frekvence až na 6 záchvatů za den. Ve věku 5 let byl poprvé vyšetřen psychologem, byla zjištěna těžká mentální retardace. V 16 letech (1995) a 18 letech (1997) byl provedeno CT mozku s normálním nálezem, normální byl nález i při MR mozku (0,5 Tesla) v roce 1997.

Nemocný byl postupně léčen od 3. měsíců věku různými kombinacemi antiepileptik (1979 Diazepam + Phaenemal, 1984 Convulex + Suxilep + Mysoline, 1985 Depakine Chrono + Tegretol + Sodanton + Diluran).

Koncem r. 1997 byl nemocný předán do naší péče. Při prvním vyšetření u nás matka popisovala 3 typy záchvatů: 1. záchvaty neadekvátního smíchu bez emočního doprovodu, které někdy pokračovaly stáčením hlavy, poruchou vědomí, ke konci záchvatu si přejížděl rukou přes obličej, někdy i křičel a tleskal rukama, 2. někdy záchvaty pokračovaly tonickou křečí pravé horní končetiny, stočením těla nakonec s pádem, 3. generalizované záchvaty tonicko- klonických křečí. Záchvaty přicházely často v sériích, záchvatová frekvence byla 1-2/měsíc, trvání záchvatu až 7 minut. Nemocný byl obézní, přítomna středně těžká mentální retardace, negativistický, neobratný, měl divergentní strabizmus.

V 18 letech (1997) byla zjištěna poléková hepatopatie. Ve 20 letech (1999) jsme provedli radikální změnu antiepileptické trapie – byl vysazen Sodanton s Diluranem, nahrazeny Topamaxem - nemocný tedy užíval kombinaci Topamax 600 mg/den, Depakine Chrono 2000 mg/den, Tegretol CR 1200 mg/den. Po této změně léčby došlo k výrazné redukci záchvatové frekvence, křečové záchvaty zcela vymizely, zůstaly pouze gelastické záchvaty s frekvencí 1-2/měsíc. Zároveň se zlepšil intelektový výkon a chování. Nemocný začal chodit do denního stacionáře, jezdit na letní tábory a malovat.

V 26 letech (duben 2005) se záchvatová frekvence opět výrazně zvýšila a změnil se průběh záchvatů - záchvaty stáčení očí vzhůru, hlavy doprava, zahledění, usmívání, škrábání se pravou rukou na nose. Dále se objevilo záchvatovité zvracení. Nemocný byl apatický, spavý, trpěl nechutenstvím. Pro nahromadění záchvatů v květnu 2005 byl podáván methylprednisolon 500 mg/den po dobu 5 dnů, došlo k výraznému snížení záchvatové frekvence. V sedaci Dormicem byla provedena jednofotonová emisní tomografie (SPECT) mozku s nálezem hypoperfúze levé hemisféry s parietookcipitálním maximem. Proto byla v celkové anestézii provedena MR mozku (Siemens Magnetom Avanto, 1,5 Tesla). Byl zjištěn HH, intrahypotalamický typ velikosti 9x8x8 mm, objem 430 mm³ (obr. 1, 2), jiná patologie zjištěna nebyla.

Nemocný byl mírně obézní - BMI (body mass index) 28,4. Bylo také zjištěno snížení testosteronu, dehydroepiandrosteronu a kortizolu v séru (tab. 1.). Hodnoty hormonů štítné žlázy (TSH, FT3, FT4) a růstového hormon byly normální.

HH byl 26.7.2005 radiochirurgicky ošetřen Leksellovým gamma nožem (Leksellův gama nůž model C, Elekta Instruments, Švédsko) v Nemocnici na Homolce. Byla podána dávka 36 Gy do centra hamartomu a 18 Gy na periferii při 50% isodóze. Okrajová dávka na zrakovou dráhu byla 3 Gy.

Po radiochirurgické léčbě vymizely vegetativní záchvaty (zvracení, zblednutí, závratě), po propuštění z nemocnice se výrazně snížila frekvence gelastických záchvatů (cca 2-3/měsíc, trvání několik sekund) a byl celkem pouze jeden parciální komplexní záchvat 13. 10. 2006, začínal smíchem. Podle matky se stav nemocného výrazně zlepšil na přelomu roku 2005/2006, opět navštěvuje denní stacionář.

Po radiochirugické léčbě v průběhu našeho sledování od července 2005 až do prosince 2006 nebyly zjištěny žádné abnormity hormonálních hladin. Nebyly zjištěny známky diabetes insipidus ani jiné hormonální poruchy (normální hladiny TSH a tyreoidálních hormonů FT3, FT4, normální hladiny i vylučování kortizolu do moči, normální hladiny sodíku v plazmě). Nemocný přibral 25 kg a zvýšil tak BMI na 32,1, nejsou žádné projevy sníženého pocitu žízně.

EEG nálezy

Při prvních příznacích onemocnění (ve 3 měsících věku) byla ambulantním neurologem v EEG popisována hypsarytmie. Po zahájení antiepileptické léčby se upravila elektrogeneza do věkové normy. Při převzetí do naší péče v 18 letech (1997) byl na EEG normální nález bez ložiskových změn, bez specifických epileptiformních grafoelementů. V květnu 2005, v době nakupení epileptických záchvatů, byla organizace základního pozadí výrazně nedokonalá se zpomalením základní aktivity do pásma theta, vlevo frontotemporálně (Fp1, F3, T3) se poprvé objevily specifické epileptiformní grafoelementy - komplexy hrot-vlna (SWC) (obr. 3). Při VEEG (video-EEG) monitorování byla iktálně zjištěna rychlá aktivita nad předním kvadrantem vlevo s potlačením základní aktivity. Přitom byly na videozáznamu zachyceny záchvatovité stavy usmívání, trvání <1 minuty, stáčení očí vzhůru a hlavy doprava. Na konci záchvatu si někdy nemocný přejel levou rukou přes levou polovinu nosu. Četnost opakování byla až 2/hodinu, zejména v době ospalosti a usínání. Po záchvatech následovala krátkodobá zmatenost.

V celonočních spánkových záznamech byla zjištěna patologická architektonika spánku s výraznou redukcí REM fáze s četnými SWC vlevo frontotemporálně v I.-III.stadiu NREM spánku.

Po radiochirurgické léčbě se výrazně zlepšil i nález v EEG (obr. 4), zcela vymizely specifické epileptiformní grafoelementy. V srpnu 2006 provedeno kontrolní MR mozku (12 měsíců po stereotaktickém ozáření), nález stabilizovaný, bez progrese, bez nálezu pozdních postiradiačních změn okolní zdravé tkáně.

Diskuze

HH mohou vést rozvojem katastrofické epilepsie k epileptické encefalopatii [7]. Včasná diagnostika a správná léčba může vzniku této encefalopatie zabránit. Gelastické záchvaty mohou být velmi nenápadné a zejména u malých dětí působit přirozeně. Tak mohou unikat pozornosti rodičů i lékařů. Proto je třeba po nich při rozboru anamnézy cíleně pátrat.

U těchto nemocných je třeba velmi pečlivě vyšetřit hypotalamickou oblast pomocí MR, protože hamartomy mohou být velmi malé. V T1 i T2 vážené sekvenci jsou izointenzní s kortexem. HH se nemusí při standardním vyšetření magnetickou rezonancí zobrazit, zvláště při použití přístroje s nižší silou magnetického pole - 0,5 Tesla, tak jako se to stalo v našem případě. Zvláště malé HH o průměru několika mm mohou být obtížně zobrazitelné. Standardním vyšetřením nemocných s epilepsií by proto mělo být vyšetření magnetickou rezonancí 1,5 Tesla, nebo ještě lépe 3 Tesla. Navíc se doporučuje vyšetření mozku po tenkých vrstvách (2-3 mm, běžně jsou používány vrstvy síly 4,0-5,5 mm)[8] ke zmenšení vlivu „partial volume“ efektu a lepšímu zobrazení relativně malé oblasti spodiny III. komory. V případě, že nemocný s epilepsií byl již v minulosti vyšetřen magnetickou rezonancí, je vždy důležité posoudit kvalitu vyšetření (typ přístroje, síla magnetického pole, artefakty, celková kvalita zobrazení). Pokud byl nález na magnetické rezonanci negativní a trvá klinické podezření na HH, je nutné nemocného vyšetřit znovu (tenčí vrstvy a dokonalejší přístroj).

V literatuře jsou popisovány případy nemocných nesprávně chirurgicky léčených pro domnělou frontální či temporální epilepsii (resekce temporálního či frontálního laloku), kdy při vyšetření mozku magnetickou rezonancí nebyl nalezen HH a současně byl u těchto nemocných zjištěn epileptický fokus v temporálním nebo frontálním laloku pomocí EEG a iktální SPECT nebo pozitronové emisní tomografie (PET). Resekce temporálního či frontálního laloku u těchto nemocných měla je částečný a dočasný příznivý efekt a HH byl nalezen až při následném vyšetření kvalitnějším přístrojem pro přetrvávající farmakorezistentní epilepsii.

U nemocných s HH může být interiktálně v EEG chudý a nespecifický nález. U našeho nemocného se objevily epileptiformní grafoelementy až v době kumulace epileptických záchvatů ve věku 26 let.

Epilepsie u HH je až na výjimky (malé HH, které se někdy manifestují až v dospělosti) extrémně farmakorezistentní. I u našeho nemocného měla antiepileptika malý efekt, s výjimkou dočasného, relativně dobrého, účinku topiramátu. Při léčbě status gelasticus jsme v souladu s literaturou pozorovali příznivý efekt léčby vysokými dávkami kortikoidů.

Chirurgická léčba HH může být obtížná pro vysoké riziko komplikací. Vzhledem k tomu, že HH je relativně vzácné onemocnění, jsou i zkušenosti s jeho chirurgickou léčbu v České republice malé. Proto se rodina nemocného rozhodla pro radiochirurgickou léčbu Leksellovým gamma nožem. V souladu s literaturou došlo po radiochirurgickém ošetření k ústupu epileptických záchvatů i normalizaci hladin hormonů (S-testosteron, S-DHEAS, S-kortizol). Nemocného nyní pravidelně sledujeme, jedinou zjištěnou potenciální komplikací léčby je mírné zvýšení váhy. Podle literatury je největším problémem radiochirurgické léčby chybění dlouhodobých zkušeností a neznalost dlouhodobého rizika vzniku komplikací (postradiační změny).

Závěr

HH je příčinou farmakorezistentní epilepsie s encefalopatií. Včasnou diagnostikou pomocí kvalitního vyšetřením magnetickou rezonancí mozku a léčbou lze vzniku encefalopatie účinně zabránit.

Korespondující autor:

MUDr. Petr Ševčík, Ph.D.

V Bezovce 12

301 00 Plzeň

e-mail: sevcik@fnplzen.cz