Transplantace jater pro akutní selhání jater

Souhrn

Akutní selhání jater je vzácné, vysoce devastující, potenciálně reverzibilní onemocnění, které je charakterizované náhlým nástupem závažné jaterní dysfunkce u jedinců bez předchozího onemocnění jater. V průběhu posledních desetiletí došlo díky pokrokům v diagnostice onemocnění, lepšímu porozumění patofyziologii a rozvoji podpůrných opatření ke zlepšení prognózy pacientů s akutním selháním jater. Přes úspěchy konzervativní léčby ale pro velkou část pacientů s akutním selháním jater zůstává urgentně provedená transplantace jater jedinou šancí na přežití. Časné rozpoznání onemocnění, zavedení podpůrné terapie a identifikace pacientů indikovaných k urgentní transplantaci jater představují základní opatření v přístupu k pacientům s akutním selháním jater.

Klíčová slova:

akutní selhání jater – transplantace – podpůrná terapie – prognostická kritéria

Úvod

Transplantace jater (TJ) byla zavedena do klinické praxe v 60. letech 20. století jako terapeutická metoda pro pacienty se závažným, jinak neléčitelným onemocněním jater. Od té doby se TJ stala standardní a úspěšnou terapií jaterních onemocnění. Míra přežití v prvním roce po TJ přesahuje 95 % a po 10 letech 70 % [1]. Přežívání po TJ pro akutní selhání jater (ASJ) je nižší než u elektivních transplantací kvůli rizikovému operačnímu výkonu u pacienta v kritickém stavu a vyšší četnosti perioperačních komplikací.

Akutní selhání jater je kritický stav. Pro přežití pacienta s AJS je zcela zásadní časná identifikace onemocnění, stanovení prognózy a včasné nasazení terapie vč. rozvahy o indikaci k transplantaci. Jedná se o onemocnění zatížené vysokou letalitou, která před zavedením urgentní TJ přesahovala 80 % [2]. Přestože se díky lepšímu pochopení patofyziologie ASJ a pokrokům v léčbě kritických stavů míra přežití při konzervativní léčbě výrazně zlepšila, je pro mnoho pacientů s ASJ urgentní TJ život zachraňujícím zákrokem. Všechny pacienty s ASJ je tedy třeba považovat za potenciální kandidáty TJ.

Transplantace jater pro ASJ je léčba s náročným chirurgickým zákrokem, specifickou perioperační péčí a celoživotní imunosupresí; realizace TJ závisí na aktuální dostupnosti štěpu jater.

 

Definice akutního selhání jater

Akutní selhání jater je náhle vzniklé, rychle progredující a život ohrožující onemocnění. Je charakterizováno náhlým nástupem závažné jaterní dysfunkce u jedinců bez předchozího onemocnění jater, kdy do 26 týdnů od počátečních příznaků dochází k rozvoji koagulopatie (protrombinový čas > 15 s nebo mezinárodní normalizační poměr [INR] > 1,5) a jaterní encefalopatie. Pro definici ASJ u dětí není přítomnost jaterní encefalopatie nezbytná; nemusí být vyjádřena, vyvíjí se později nebo není dobře rozpoznatelná. ASJ u dětí je tedy definováno:

1. jaterní koagulopatií (protrombinový čas > 15 s nebo INR > 1,5) nereagující na podání vitaminu K a jaterní encefalopatií nebo
2. koagulopatií (protrombinový čas 20 s nebo INR 2,0) bez ohledu na přítomnost jaterní encefalopatie; podmínkou je absence předchozího onemocnění jater.

Vzhledem k vysoké regenerační schopnosti jater je onemocnění potenciálně reverzibilní [3]. ASJ je vzácné onemocnění; odhadovaná incidence na základě publikovaných studií a transplantačních registrů je v Evropě a Severní Americe kolem 6 případů na 1 mil. obyvatel/rok. ASJ postihuje spíše mladší pacienty s mírnou převahou žen.

Diagnóza ASJ se opírá o neexistenci předchozího onemocnění jater. V určitých případech, kdy se jedná o dosud asymptomatický stav a de novo se vyvine jaterní encefalopatie spolu s příslušnými abnormalitami v jaterních testech a koagulačním profilu a s přítomností ikteru, není absence již dříve existujícího onemocnění jater závazná. K těmto výjimkám patří Wilsonova choroba, akutní prezentace autoimunitní hepatitidy, Buddův-Chiariho syndrom a reaktivace hepatitidy B.

Na základě intervalu mezi ikterem a nástupem encefalopatie jsou rozlišovány tři subkategorie ASJ:

• „hyperakutní“ (< 7 dní);
• „akutní“ (7–28 dní) a
• „subakutní“ (4–24 týdnů) (tab. 1).

Klasifikace je důležitá, protože klinický obraz, léčba a prognóza se mezi jednotlivými kategoriemi podstatně liší. Hyperakutní selhání má rychlý nástup, je běžně spojováno s rozvojem edému mozku a nitrolební hypertenzí; jeho prognóza při konzervativní léčbě je však lepší než u akutního a subakutního typu [4,5].

 

Diferenciální diagnóza

Základem diagnostiky ASJ je pečlivá anamnéza, laboratorní vyšetření, toxikologické, sérologické vyšetření a zobrazovací metody. Je nutno pomýšlet na metabolické poruchy a geneticky podmíněná onemocnění [6]. Biopsie jater má v případě ASJ omezenou výpovědní hodnotu a je potenciálně rizikovým výkonem; jejím hlavním přínosem je vyloučení chronického onemocnění jater, malignity a alkoholového poškození jater. Na základě charakteristického histologického obrazu může biopsie pomoci v objasnění etiologie ASJ.

V diferenciální diagnostice ASJ je nutno vyloučit chronické onemocnění jater a akutní selhání jater nasedající na chronické (ACLF – acute on-chronic liver failure) [3,7]. Je třeba se zaměřit na trvání onemocnění, existenci spouštěcí příčiny, známky chronického selhání jater a portální hypertenze (jícnové varixy, pavoučkové névy, splenomegalie, ascites, svalová slabost, malnutrice). Vyloučení chronického onemocnění jater může být v některých případech problematické vzhledem k podobnosti klinických nálezů i nálezů na zobrazovacích metodách.

 

Patofyziologie a klinický obraz

Při ASJ dochází k úbytku masy funkčních jaterních buněk na podkladě masivní nekrózy hepatocytů, je redukována funkční kapacita jater; současně se rozvíjí masivní zánětlivá reakce. Spolu se ztrátou funkce jater se rozvíjí multiorgánové selhání (kardiovaskulární systém, nervový systém, respirační systém, ledviny, metabolické procesy, koagulační rovnováha a imunitní systém).

Akutní selhání jater je onemocnění s rychlou progresí v řádu dnů a týdnů. Typickými příznaky jsou encefalopatie, koagulopatie a ikterus. Další příznaky jsou často nespecifické a mohou se lišit v souvislosti s etiologií onemocnění a rozvojem systémové zánětlivé reakce [7].

Charakteristická je hemodynamická nestabilita v důsledku snížené vaskulární rezistence a relativní hypovolemie spolu s adrenokortikální insuficiencí, poškozením myokardu a iontovou dysbalancí. Vyvíjí se porucha vědomí, respirační insuficience, metabolické abnormality a akutní poškození ledvin. Příčinou úmrtí pacientů s ASJ je otok mozku a nitrolební hypertenze, sepse nebo multiorgánové selhání. Prognóza je horší u pacientů s těžším stupněm jaterní dysfunkce, selháním extrahepatálních orgánů a příp. při subakutní prezentaci.

 

Etiologie a průběh onemocnění

Akutní selhání jater vyvolává řada hepatálních i exrahepatálních příčin, které vedou k hepatocelulárnímu poškození a nekróze hepatocytů a které modifikují průběh onemocnění (tab. 2). Příčina ASJ určuje histologický typ jaterního poškození a ovlivňuje progresi klinického průběhu a prognózu; je nezávislým prediktorem úmrtí na čekací listině k TJ [8,9]. Celosvětově nejčastější příčinou ASJ jsou virové hepatitidy, které jsou rovněž dominantní etiologií v tzv. rozvojových zemích. V Evropě a v Severní Americe převládá polékové a toxické poškození. Etiologii se nedaří objasnit přibližně u 17–33 % všech případů ASJ (některé prameny uvádějí až 70 %), u dětí je tento podíl vyšší.

Identifikace příčiny ASJ je zcela zásadní pro zavedení specifické terapie a má význam pro odhad prognózy i pro zvažování zařazení k TJ. Přibližně 60 % pacientů s ASJ v důsledku intoxikace paracetamolem, hepatitidy typu A, ischemické hepatitidy nebo ASJ v těhotenství může přežít bez následků, zatímco v případě autoimunitní etiologie nebo idiosynkratické lékové reakce přežívá bez TJ pouze 30 % pacientů; akutně probíhající Wilsonova choroba má bez TJ 100% letalitu.

 

Terapie

Pacienty s ASJ je nutno hospitalizovat na jednotce intenzivní péče, neprodleně zahájit specifickou a podpůrnou terapii a současně zvažovat TJ [10]. Při prvních známkách progrese onemocnění je doporučeno kontaktovat transplantační centrum a pacienta přeložit na jednotku intenzivní péče specializovaného pracoviště, kde je možné případnou transplantaci provést [11].

Ve všech případech ASJ je třeba zahájit podpůrnou terapii vč. přístrojové podpory dle stavu pacienta [12,13]. Pro vybrané etiologie ASJ je k dispozici terapie specifická (tab. 3). Podpůrná terapie zahrnuje resuscitaci oběhu (volumoterapie, vazopresory, inotropika), péči zaměřenou na respirační systém vč. umělé plicní ventilace, podporu a náhradu funkce ledvin, úpravu metabolických poruch (udržování normoglykemie, korekce iontové a metabolické dysbalance), výživu, profylaxi stresového vředu, profylaxi a léčbu infekce, korekci koagulopatie v případě aktivního krvácení, prevenci a terapii nitrolební hypertenze [14]. Včasné zavedení kontinuální náhrady funkce ledvin (kontinuální venovenózní hemodialýza – CVVHD) u pacientů s ASJ s hyperamonemií, metabolickou a iontovou dysbalancí a s akutním poškozením ledvin je spojeno se zlepšeným přežíváním pacientů. Standardní součástí podpůrné terapie všech typů ASJ je podávání N-acetylcysteinu, a to pro jeho antioxidační účinky a příznivý vliv na mikrocirkulaci; jeho užití ale není podloženo spolehlivými klinickými důkazy [15].

Přístrojová podpora jaterního selhání představuje možnost překlenovací terapie pacienta s jaterním selháním do doby reparace jaterních funkcí nebo do provedení TJ [16]. K dispozici jsou systémy biologické (s užitím hepatocytů), nebiologické a hybridní (bioartificiální). Informací ohledně dopadu těchto systémů na přežití pacientů s ASJ je jen málo, což je dáno nízkou incidencí ASJ v populaci, aplikací různých podpůrných systémů a rozdílným designem jednotlivých studií. Alternativou přístrojové podpory je výměna plazmy, která sice není léčbou ve smyslu mimotělní podpory jater, jejím přínosem je odstranění toxických metabolitů, doplnění potenciálně prospěšných faktorů a eliminace mediátorů selhání vícečetných orgánových systémů [17].

 

Kdy odeslat pacienta do transplantačního centra

Vzhledem k rychlé progresi ASJ je třeba realizovat transport na speciální jednotku intenzivní péče s možností provedení transplantace jater, dokud je pacient schopen převozu. Překlad by měl být zvažován s nástupem encefalopatie, při INR > 1,5; nebo při přítomnosti jiných známek špatné prognózy (hypoglykemie, metabolická acidóza).

Transportovat: by se měl pacient s encefalopatií maximálně 1.–2. stupně, s lékařským doprovodem, za pečlivé monitorace stavu a s vědomím, že ke zhoršení stavu (hypotenze, hypoglykemie, progrese encefalopatie) může dojít kdykoli během transportu, a to i u dosud stabilního pacienta [18].

 

Transplantace jater pro ASJ

Urgentní TJ je léčebná metoda, která významně změnila přežívání pacientů s ASJ. V současnosti tvoří ASJ v Evropě a USA přibližně 8–12 % indikací k TJ. Transplantace se provádí štěpem celým, redukovaným (použití části jater) nebo parciálním (split: rozdělení jater dárce na dvě a více plnohodnotných částí a jejich užití pro více příjemců), je možné provést i transplantaci AB0 nekompatibilní. Je možné provést i auxiliární transplantaci jako přemosťující terapii k regeneraci vlastních jater, např. u některých typů intoxikací [1,3].

Orgán k transplantaci pochází většinou od zemřelého dárce s diagnózou smrti mozku nebo po nevratné zástavě cirkulace. Vzhledem k urgentní indikaci a omezenému času, kdy lze transplantaci provést s nadějí na úspěch, jsou často akceptovány i štěpy jater hraniční kvality od dárců s rozšířenými kritérii. Ve výjimečných případech může být dárcem i žijící příbuzný pacienta, a to na základě pečlivé rozvahy a za podmínky minimalizace rizika u dárce s perspektivou významného benefitu pro příjemce.

Výkon se provádí v celkové anestezii s intubací a umělou plicní ventilací. V průběhu operace je nutná volumoterapie a podpora oběhu vazopresory a inotropiky. U nestabilních pacientů s akutním poškozením ledvin se sklonem k hyperamonemii je zapotřebí pokračovat v podpoře funkce ledvin (kontinuální venovenózní hemodialýza) i během operačního výkonu. Je zapotřebí vyvarovat se hypotenze, hypo- i hypervolemie, hypoxie, výkyvům nitrolebního tlaku. Vzhledem k vysokému riziku infekčních komplikací se podává antibiotická a antimykotická profylaxe.

Monitorace v průběhu výkonu odpovídá kritickému stavu, monitorují se parametry hemodynamiky, ventilace a oxygenace i laboratorní parametry, neurologický stav pacienta vč. nitrolebního tlaku a cerebrálního perfuzního tlaku; k monitoraci koagulace jsou vhodné viskoelastické metody, které podávají přesnější informaci o koagulačních poměrech než laboratorní vyšetření.

Problémy spojené s TJ u pacientů s ASJ se týkají nejen indikace k výkonu, omezené spolehlivosti prognostických modelů a komplikovaného perioperačního managementu, ale i rozhodování v časové tísni. Příliš brzká indikace TJ s sebou nese potenciální možnost provedení TJ u pacientů, u nichž může ještě dojít ke spontánnímu zotavení s kompletní reparací jaterních funkcí, což znamená nejen riziko spojené s urgentní TJ a celoživotní imunosupresí, ale i zbytečné použití orgánu. Na druhou stranu oddalování rozhodnutí o TJ zvyšuje riziko infekce, nevratného poškození mozku, multiorgánového selhání nebo úmrtí pacienta.

Výběr pacientů s ASJ, kteří potřebují LT, by proto měl být založen na včasné identifikaci faktorů, které předpovídají špatný klinický výsledek, na použití prognostických modelů kombinujících různé parametry a na klinickém odhadu erudovaného týmu. Pacienty s ASJ je nutno průběžně hodnotit zkušeným týmem specialistů z hlediska indikace k TJ i aktuální schopnosti transplantaci podstoupit [19].

Transplantace jater pro ASJ je urgentní operační výkon u pacienta v kritickém stavu, zatížený řadou perioperačních komplikací, který vyžaduje zkušený tým transplantačních chirurgů, zkušený anesteziologický tým a specifickou perioperační péči. Je třeba počítat s rizikem rozvoje edému mozku, progresí oběhové nestability u pacienta s rozvinutou systémovou zánětlivou reakcí, respirační insuficiencí, akutním poškozením ledvin se sklonem k hyperamonemii a s metabolickým rozvratem.

Některé etiologie ASJ vyžadují speciální perioperační přístup; např. pacienti transplantovaní pro akutní HBV infekci musí mít imunoprofylaxi a virostatika k potlačení replikace viru, pacienti transplantovaní pro Buddův-Chiariho syndrom účinnou antikoagulaci.

 

Prognostická kritéria a identifikace kandidátů urgentní TJ

Velmi důležitý pro úspěch výkonu je co nejpřesnější výběr pacientů, kteří mohou mít z transplantace prospěch; tj. identifikovat pacienty, kteří bez urgentně provedené TJ s vysokou pravděpodobností zemřou, zároveň ale jsou schopni transplantaci přežít a z výkonu profitovat. Navíc oproti jiným operačním výkonům u rizikových pacientů v případě TJ je nutno pomýšlet nejen na benefit a riziko u konkrétního pacienta, ale i na možnou ztrátu štěpu v případě neúspěchu transplantace nebo nesprávně indikovaného výkonu.

O zařazení k TJ v urgentním pořadí rozhoduje multidisciplinární tým (hepatolog, anesteziolog-intenzivista a chirurg) na základě etiologie, klinické prezentace a hodnocení prognostických kritérií, pacienti s ASJ jsou na čekacích listinách prioritizováni. Kontraindikací TJ pro ASJ je nekontrolovaná sepse, refrakterní nitrolební hypertenze, těžká extrahepatální komorbidita (malignity) a refrakterní multiorgánové selhání. Jsou zohledňovány i psychosociální faktory, jako opakované pokusy o sebevraždu pacientů se závažnými psychickými problémy a závislost na návykových látkách, alkoholizmus.

Pro výběr vhodných kandidátů k TJ je nutné mít k dispozici prognostický model, který dokáže včas a s maximální přesností předpovědět výsledky. Doposud bylo sice zvažováno mnoho klinických a laboratorních parametrů, které předpovídají výsledky u pacientů s ASJ, ale z hlediska přesnosti, použitelnosti a snadnosti vyhodnocení není prakticky žádný z nich modelem optimálním.

Nejčastěji jsou k hodnocení prognózy a k indikaci k TJ u pacientů s ASJ využívána King’s College kritéria (tab. 4), která byla vyvinuta koncem 80. let 20. století, jejichž platnost byla posléze opakovaně validována [20]. Splnění těchto kritérií znamená méně než 20% pravděpodobnost přežití bez transplantace. Další nejčastěji užívaná jsou Clichy kritéria (tab. 5), která byla původně koncipována pro ASJ na podkladě hepatitidy typu B; jsou založena na hodnocení věku, faktoru V a stupně encefalopatie u pacientů s ASJ [21]. Kritéria King’s College i Clichy umožňují identifikovat pacienty s vysokou pravděpodobností úmrtí při konzervativní terapii. Tato kritéria mají vysokou specificitu a nízkou senzitivitu, což znamená, že mnozí pacienti s ASJ mohou zemřít, aniž tato kritéria splní. Ke stanovení prognózy ASJ lze rovněž užít systém MELD (Model for End-Stage Liver Disease); prahové hodnoty MELD skóre pro ASJ a TJ ale nebyly standardizovány. Na základě konsenzu a výsledků studií je špatná prognóza spojena s dosažením MELD > 30 [22]. Ukazatelem nepříznivého vývoje ASJ je i progresivně se zmenšující objem jaterní tkáně a velký rozsah nekróz při jaterní biopsii (> 50 % nekróz). U dětí s ASJ je indikace k JT založena na hodnotách INR (INR > 4) a bilirubinu (Sbili > 300 μmol/l) bez ohledu na přítomnost jaterní encefalopatie [3].

Po zařazení na čekací listinu k TJ je třeba průběžně hodnotit stav pacientů s ohledem na vývoj onemocnění a reakci na podpůrnou léčbu. Definitivní rozhodnutí se provádí v okamžiku dostupného štěpu jater.

Při stabilizaci pacienta a známkách reparace jater a ústupu multiorgánové dysfunkce se pacient na základě multioborového konzilia zneaktivní na čekací listině, event. se z čekací listiny vyřadí [6]. Pokud se stav pacienta přes intenzivní péči progresivně zhoršuje a vyvinou se kontraindikace k výkonu, pacient je z čekací listiny vyřazen. V tomto případě je další intenzivní péče hodnocena jako nepřiměřená a je indikován přechod na péči paliativní.

Přežívání pacientů po transplantaci pro ASJ

Přežívání pacientů po transplantaci pro ASJ se konstantně a progresivně v čase zlepšuje. Většina pacientů se po TJ pro ASJ vrátí k normálnímu životu a práci, dochází na pravidelné kontroly a celoživotně užívá imunosupresi k zábraně rejekce transplantovaného orgánu.

Jednoleté přežití pacientů po TJ pro ASJ přesahuje 80 %, dlouhodobé přežívání je srovnatelné s výsledky elektivní TJ pro cirhózu. Důvodem horších krátkodobých výsledků je kritický stav pacienta před výkonem, multiorgánové poškození a také využití marginálních štěpů s vysokým rizikem potransplantační dysfunkce v urgentní situaci [18,23]. Nejvyšší riziko úmrtí je v prvním roce po transplantaci v souvislosti s infekcí vč. plísňové, neurologickými komplikacemi a multisystémovým orgánovým selháním. Častěji než u elektivních transplantací jsou prováděny retransplantace pro dysfunkci marginálního štěpu [24,25].

V časném potransplantačním období mohou po úspěšné TJ u některých pacientů přetrvávat abnormality orgánových funkcí, např. akutní poškození ledvin, přechodně i s nutností dialýzy, svalová slabost jako důsledek kritického stavu, zhoršená funkce gastrointestinálního traktu nebo neurologické poruchy a neuropsychické abnormality [26]. Neurologické příznaky souvisí s rozvojem mozkového edému, nitrolební hypertenze a hypoxií mozku při ASJ; neurokognitivní dysfunkce mohou být součástí širšího spektra poruch, které se běžně vyskytují u kriticky nemocných. Psychické potíže po TJ mohou souviset i se skutečností, že tito pacienti nebyli na onemocnění, které přišlo náhle a z plného zdraví, psychicky připraveni.

 

Závěr

Akutní selhání jater je kritický stav, který může rychle progredovat. Pro přežití pacienta je důležitá včasná diagnostika, neprodlené zavedení specifických a podpůrných terapeutických strategií a ve vybraných případech provedení urgentní TJ. Terapie ASJ je multidisciplinární záležitostí a měla by být prováděna ve specializovaných centrech. Revize prognostických kritérií a přesnější identifikace pacientů, kteří budou s vysokou pravděpodobností bez ohledu na podpůrnou terapii vyžadovat urgentní TJ, zůstává velkou výzvou do budoucna.