Problematika tuberkulózy a latentní tuberkulózní infekce u pacientů s idiopatickými střevními záněty léčenými biologickou léčbou

Souhrn

Pacienti léčení preparáty anti-TNF-α jsou obecně ohroženi infekčními komplikacemi vč. tuberkulózy. Tuberkulóza je třetí nejrozšířenější infekční onemocnění na světě. Ročně tuberkulózou onemocnění 8–9 mil. lidí a 1,5 mil. lidí na ni zemře. Každý třetí obyvatel planety je tuberkulózou infikován. Infekce většinou probíhá latentně, ale u 5–10 % jedinců dojde k manifestaci onemocnění, nejčastěji do 5 let po infekci. Rozvoji tuberkulózy z latentní tuberkulózní infekce lze do jisté míry předejít preventivní léčbou. Proto je vyhledávání a léčba latentní tuberkulózní infekce u rizikových skupin považována za jednu z hlavních metod eliminace tuberkulózy v zemích s nízkou incidencí tuberkulózy, mezi které ČR patří. V přehledném článku se autoři věnují problematice diagnózy a léčby latentní tuberkulózní infekce vč. aktivní tuberkulózy spojené s podáváním biologické terapie. Reaktivace latentní tuberkulózní infekce je hlavním rizikem pacientů léčených preparáty anti-TNF-α, proto autoři zmiňují nutnost screeningového vyšetření před zahájením terapie. Na základě výsledků screeningových vyšetření je doporučen další postup. Úvod článku je věnován základním informacím o tuberkulóze. Součástí článku jsou odkazy na doporučené postupy diagnostiky a léčby latentní tuberkulózní infekce a aktivní tuberkulózy používané v ČR.

Klíčová slova:
chemoprofylaxe – latentní tuberkulózní infekce – tuberkulóza – preparáty anti-TNF-α

Tuberkulóza

Tuberkulóza (TB) je granulomatózní zánětlivé infekční onemocnění, jehož etiologickým agens je Mycobacterium tuberculosis complex. Je třetím nejrozšířenějším infekčním onemocněním na světě, ročně TB onemocní 8–9 mil. lidí. I když je účinná farmakoterapie známá více než 50 let, ročně umírá na toto onemocnění bezmála 1,5 mil. lidí. Světová zdravotnická organizace odhaduje, že každý třetí obyvatel planety je TB infikován, což představuje obrovský rezervoár tuberkulózní infekce (2 miliardy lidí). Infekce sice většinou probíhá latentně, ale u 5–10 % jedinců dojde k manifestaci onemocnění. ČR patří mezi země s nízkou incidencí TB. V roce 2015 bylo v ČR hlášeno 518 nových případů a recidiv TB všech forem a lokalizací. To představuje incidenci 4,9 na 100 000 obyvatel [1]. I v 21. století zůstává TB sociální chorobou, což dokládá i nejvyšší počet nemocných v zemích tzv. třetího světa (subsaharská Afrika, Indie, Čína). Mezi rizikové faktory vzniku onemocnění patří nárůst HIV pozitivních pacientů, nedodržování léčebných zásad pacientem nebo nesprávně vedená léčba antituberkulotiky (AT) lékařem. Dalšími rizikovými faktory vzniku onemocnění jsou věk na 65 let, přidružené choroby a stavy – diabetes mellitus, vředová choroba, chronická renální insuficience, hepatopatie, silikóza, malnutrice, imunosuprese, vrozené či získané imunodeficity a v neposlední řadě biologická léčba preparáty blokující účinky TNF-α. V klinickém obraze TB dominuje únava, slabost, nevýkonnost, kašel, hubnutí, noční pocení, subfebrilie až febrilie, hemoptýza. Diagnóza TB je stanovena na základě klinických obtíží, patologického radiologického nálezu a bakteriologického vyšetření sputa nebo jiného materiálu na bacily tuberkulózy (BK), event. histologického nálezu. Po stanovení diagnózy je pacient léčen AT podle aktuálních doporučení, ale min.  6 měsíců [2].

Latentní tuberkulózní  infekce

Latentní tuberkulózní infekci (LTBI) definujeme jako stav přetrvávající odpovědi na stimulaci antigeny Mycobacterium tuberculosis, bez známek klinicky manifestní aktivní TB. Jedinec je sice infikován Mycobacterium tuberculosis, ale nemá žádné klinické příznaky aktivní TB a není pro ostatní nakažlivý. Jak bylo uvedeno výše, ve světě je infikováno cca 2 miliardy jedinců, kteří jsou v riziku rozvoje aktivní TB. Toto riziko 5–10 % je nejvyšší 5 let po infekci. Rozvoji TB z LTBI lze do určité míry předejít preventivní léčbou. Vyhledávání a léčba LTBI u rizikových skupin je považována za jednu z hlavních metod eliminace TB v zemích s nízkou incidencí TB, mezi které ČR patří. Podle posledních doporučení české pneumologické a ftizeologické společnosti 2015 je doporučeno testování LTBI u těchto skupin – HIV infikovaní, děti i dospělí v kontaktu s pacienty s TB, pacienti zahajující léčbu preparáty anti-TNF-α, případně jinými léky ovlivňujícími imunitní systém, u kterých je zvýšené riziko vzplanutí TB, pacienti dialyzovaní, kandidáti transplantace krvetvorných buněk a solidních orgánů, pacienti se  silikózou [2–4].

Preparáty blokující účinky TNF-α

Preparáty blokující účinky TNF-α podávané nemocným s revmatologickými chorobami, s idiopatickými střevními záněty a nemocným s některými kožními chorobami přinášejí velký profit nemocným tím, že blokují imunopatologickou zánětlivou reakci, při které se TNF-α podílí na tvorbě a udržování granulomů. Při léčbě preparáty blokujícími účinky TNF-α dochází ke zvýšenému riziku infekčních onemocnění, resp. je zvýšená tendence k infekcím, kde je nutné v protiinfekční imunitě zapojit hlavně buněčnou imunitu a vytvořit funkční granulom. Mezi takové infekce patří kromě TB a netuberkulózních mykobakterióz i listerióza a nokardióza. V případě TB může dojít k reaktivaci starého ložiska nebo vzniku nového onemocnění [5]. Riziko onemocnění TB je při podávání preparátů anti-TNF-α zvýšeno 4–8× a je jednou z nezávažnějších komplikací anti-TNF léčby [6]. To je důvodem pro plicní vyšetření před zahájením terapie preparáty anti-TNF-α [7–9]. Screeningovým vyšetřením pneumolog vylučuje aktivní tuberkulózní onemocnění nebo  LTBI.

Vyšetření před zahájením  anti-TNF-α léčby

Před zahájením léčby je třeba cíleně pátrat po výskytu TB v anamnéze, event. po kontaktu s nemocným s TB, roku BCG vakcinace, přidružených onemocněních a farmakologické anamnéze. Pacientovi je proveden zadopřední + boční skiagram hrudníku, test založený na detekci interferonu gama (IFN-γ) (IGRA – IFN-γ release assays) nebo tuberkulínový kožní test (TST – tuberculin skin test), případně odebráno sputum na BK (pokud pacient vykašlává, sputum musí být validní, cca 2 ml). Hlavní metody ke stanovení diagnózy LTBI jsou IGRA nebo TST testy. TST je celosvětově akceptovaný způsob diagnostiky LTBI. Jeho interpretace je ale komplikovaná postvakcinační imunitou (BCG vakcinace). Specificita a senzitivita vyšetření je vzhledem k postvakcinační imunitě nízká. Setkáváme se s falešně pozitivními výsledky (po BCG vakcinaci, infekcí atypickými mykobakteriemi, patologicky změněnou kůží a jiné), ale i s falešně negativními výsledky, např. po očkování živou virovou vakcínou, u imunokompromitovaných pacientů. I když je TST akceptovaný jako způsob diagnostiky LTBI, je v posledních letech v praxi nahrazován IGRA testem, jehož specificita je vyšší než u TST. Pokud je v diagnostikce LTBI proveden IGRA test, není nutné provádět TST test. IGRA testy – Quantiferon^®-TB Gold,  T-SPOT^®.TB – nejsou ovliněné BCG vakcinací. Jedná se o stanovení buněčné imunity, IFN-γ, produkovaného specifickými lymfocyty, které přišly do kontaktu s Mycobacterium tuberculosis [10]. Jedná se o krevní test (odběr do tří zkumavek venózní krve), kdy je do vzorku přidán antigen infekčního agens a inkubuje se při teplotě 37 °C. Pokud je osoba infikovaná Mycobacterium tuberculosis, dojde k rychlé aktivaci specifických T lymfocytů, které produkují IFN-γ. Výsledkem je pozitivní test. Ten značí LTBI (po vyloučení aktivní tuberkulózní infekce). Naproti tomu u osoby, která nebyla infikována Mycobacterium tuberculosis, se IFN-γ během inkubace uvolňovat nebude. Výsledkem je negativní test. Nicméně stavy, které narušují funkci imunitního systému (systémové kortikosteroidy, těžký imunodeficit), mohou potenciálně omezit odpovědi IFN-γ. V tomto případě může být výsledek testu neurčitý.  Do jisté míry může být výsledek ovlivněn také nesprávně provedeným odběrem vzorků periferní krve. Pokud je výsledek testu neurčitý, následuje kontrolní odběr s odstupem min. 14 dnů nebo provedení TST. Pokud i nadále přetrvává neurčitý výsledek testu, pneumolog zhodnotí rizika možné LTBI (anamnestické údaje, farmakoterapie, radiologický nález) a rozhodne o event. zahájení chemopreventivní  léčby.

Diagnóza LTBI

Diagnóza LTBI je stanovena na základě pozitivity IGRA testu, event. TST, kdy nejsou u pacienta vyjádřené klinické příznaky onemocnění TB a není přítomen radiologický nález odpovídající TB. Při patologickém radiologickém nálezu je zahájen vyšetřovací postup k vyloučení aktivní TB nebo jiné nemoci.

Doporučení na základě výsledků před zahájením léčby preparáty blokujícími účinky TNF-α

1. Negativní radiologický nález a negativní IGRA/TST test – lze zahájit anti-TNF léčbu a pacienta dále sledovat v průběhu léčby v časovém intervalu podle aktuálních Doporučení pro biologickou léčbu preparáty blokujícími účinek TNF-α [3,11]. Pacient je lékařem poučen o klinických příznacích TB a vyzván k akutnímu vyšetření, pokud se příznaky objeví.
2. Negativní radiologický nález a pozitivní IGRA/TST test – u pacienta je indikována léčba LTBI. Chemopreventivní léčba nidrazidem 5 mg/kg (max. 300 mg/den) v kombinaci s pyridoxinem (jedna tableta) po dobu 6 měsíců za pravidelných kontrol jaterních testů. Anti-TNF léčbu lze zahájit po 2 měsících chemopreventivní léčby.
3. Patologický radiologický nález, negativní IGRA/TST test – pacient je podrobně vyšetřen pneumologem vč. CT, bronchoskopickým vyšetřením s cílenými odběry na BK a ostatními vyšetřeními, kdy musíme vyloučit aktivní TB, event. jiné plicní onemocnění. Další léčba a postup závisí na stanovené diagnóze a multidisciplinárním rozhodnutí. Pokud je stanovena diagnóza aktivní TB, je pacient léčen AT a anti-TNF léčbu je možné zahájit po ukončení iniciální fáze nemoci (2 měsíce), pokud je pacient kultivačně negativní.
4. Skiagram hrudníku s fibroindurativními změnami, negativní IGRA/TST test, pozitivní anamnéza ve smyslu TB bez předchozí chemopreventivní léčby – zahájíme léčbu LTBI jako ve 2. případu. Anti-TNF léčbu lze podat po 2 měsících léčby.

Sledování

Pokud dojede v pravidelných intervalech, kdy je pacient sledován, k pozitivitě předtím negativního IGRA/TST testu, anti-TNF léčba je přerušena na 2 měsíce a je zahájena chemopreventivní léčba. Chemopreventivní léčba je u pacientů indikována pouze 1× za život. Pokud byl IGRA test pozitivní a proběhla chemopreventivní léčba, v dalším sledování již IGRA test neprovádíme. Pacient je dále sledován klinicky a radiologicky. I když je prokázáno, že nejvíce případů onemocnění TB je popisováno krátce po zahájení léčby anti-TNF [12], má sledování pacienta v průběhu léčby svoje opodstatnění, jelikož riziko infekce Mycobacterium tuberculosis (i u jinak zdravých jedinců) je  celoživotní.

Mezi nejzávažnější infekční komplikace BT patří TB (reaktivace TB nebo nové onemocnění), postihuje přibližně 1 % pacientů [12,13].  U > 50 % pacientů se jedná o mimoplicní TB (nejčastěji postižení lymfatických uzlin). Pokud pacienti TB v průběhu léčby onemocní, jsou často v závažném klinickém stavu (naše praktické zkušenosti) s „generalizovaným“ tuberkulózním postižením [14], kdy kromě plicního parenchymu je často postižena pleura, perikard, urogenitální trakt (obr. 1 a 2). Pacientům je ihned zahájena kombinovaná terapie AT, při postižení serózních blan v kombinaci se systémovými kortikosteroidy. Pacient je AT léčen min. 6 měsíců, doba léčby závisí na rozsahu onemocnění. Anti-TNF léčba je přerušena po dobu kultivační pozitivity na BK.

Závěr

Zvýšená frekvence infekce TB v souvislosti se zahájením podávání preparátů anti-TNF-α si vynutila přísnou kontrolu pacientů, kteří mají tuto léčbu podstoupit a jsou dlouhodobě léčeni. Proto vznikla doporučení pro vyšetření a sledování pacientů před zahájením a v průběhu léčby. Při dodržování doporučení a multioborové spolupráci došlo k poklesu infekčních komplikací v průběhu podávání biologické terapie [15,16].

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 30. 1. 2017

Přijato: 12. 5. 2017

MUDr. Ivana Hricíková

Pneumologická klinika

1. LF UK a Thomayerova nemocnice

Vídeňská 800

140 59 Praha 4

ivana.hricikova@ftn.cz

MUDr. Ivana Hricíková

Autorka se narodila v roce 1970 v Topoľčanoch (SR). Po absolvování gymnázia v Partizánskom (1988) byla přijata na 3. LF UK v Praze. Po promoci v roce 1995 nastoupila na III. interní kliniku 1. LF UK a VFN v Praze, následně krátce pracovala ve Státním zdravotním ústavu. V roce 1997 nastoupila do Ústavu pro léčbu tuberkulózy a respiračních nemocí v Prosečnici, ze kterého přešla na Pneumologickou kliniku 1. LF UK a Thomayerova nemocnice (2003). Pod vedením prof. MUDr. Vašákové, Ph.D., zdokonalila své vědomosti a dovednosti v oboru pneumoftizeologie (bronchologie, hrudní drenáže, diferenciální diagnostika plicních nemocí). V rámci postgraduálního vzdělávání složila dvě atestace – v roce 2002 atestaci z vnitřního lékařství I. stupně a v roce 2004 atestaci v oboru tuberkulóza a respirační nemoci. V roce 2011 se stala odbornou asistentkou 1. LF UK. Věnuje se postgraduálnímu vzdělávání lékařů v pneumologii. Přednáší na pneumologických kongresech, nejčastěji na téma tuberkulóza a mykobakteriózy, které jsou jejím profesním koníčkem. Je spoluautorkou několika článků v odborných zahraničních časopisech. Je členkou České pneumologické a ftizeologické společnosti.