Preventívna vakcinácia proti hereditárnemu nepolypóznemu kolorektálnemu karcinómu?

Vážená redakce,

DNA polymeráza sa počas delenia buniek občas „mýli“ pri kopírovaní DNA. Tieto chyby sa najčastejšie vyskytujú v podobe opakovaných sekvencií nazývaných mikrosatelity. Za normálnych okolností sú odstraňované opravným systémom chybného radenia nukleotidových báz, v anglosaskej literatúre označovanom ako „mismatch repair system“ (MMR). Tumory s defektným MMR systémom akumulujú mutácie (= delécie a inzercie nukleotidov) na úrovni mikrosatelitov, čo vedie k vzniku mikrosatelitovej instability (MSI). Početné mikrosatelity postihujú kódujúce i nekódujúce úseky genómu. Instabilita nekódujúcich mikrosatelitov nemá zrejmý dopad na procesy transformácie buniek, ale dá sa dobre využiť na diagnostikovanie MSI stavu. V kódujúcich úsekoch spôsobuje opakované posuny (frameshift) v génoch. Výsledkom tohto procesu je najčastejšie inaktivácia takto postihnutého génu, ktorá hrá úlohu pri iniciácii a progresii MSI nádorov. MSI fenotyp bol popísaný aj v 15 % kolorektálnych karcinómov (KrCa), a to tak v sporadických ako aj v hereditárnych (Lynchov syndróm alebo hereditárny nepolypózny kolorektálny karcinóm – HNPCC). Určenie MSI nádorov má nepopierateľný klinický význam – je skutočne dokázané, že MSI tumory majú lepšiu prognózu ako non-MSI nádory, označované tiež ako MSS, kvôli mikrosatelitovej stabilite. Z histologického hľadiska sú MSI KrCa málo diferencované, secernujú mucín, sú značne infiltrované lymfocytmi a endoskopisti ich najčastejšie nachádzajú v pravom hemikólone [1,2].

Poškodenia opakovaných úsekov kódujúcich mononukleotidov (“mononucleotide repeat tracts“ – MNR) vedú k poruchám tvorby proteínov a k formovaniu neopeptidov. Poškodenie nekódujúcich úsekov sa odráža v poruche prepisu, čiže transkripčnej stability. Tieto mutácie sa odrážajú v biológii MSI buniek, tj. v tvorbe imunogénnych peptidov, ktorá je indukovaná posunovými mutáciami. Tvorba takýchto peptidov je podkladom preventívnej aj terapeutickej vakcinácie proti MSI tumorom [3].

Vakcinácia (očkovanie) posilňuje prirodzenú schopnosť organizmu odolať nielen infekcii, ale aj rôznym typom poškodených a abnormálnych buniek, vrátane rakovinových. Vakcíny proti niektorým karcinómom, známe ako preventívne, boli vytvorené za účelom predchádzania vzniku zhubného nádoru u zdravých ľudí. The U. S. Food and Drug Administration (FDA) povolila zatiaľ výrobu a podávanie iba dvoch preventívnych vakcín proti rakovine, a to a) proti vírusu hepatitídy B, ktorá môže pri chronickom priebehu viesť ku vzniku karcinómu pečene, a b) proti ľudským papilóma vírusom typu 6, 11, 16 a 18, ktoré zodpovedajú za vznik približne 90 % karcinómov krčka maternice.

Je však možné vytvoriť aj syntetické verzie antigénov, ktoré modifikujú chemickú štruktúru prirodzene vzniknutých antigénov. Účelom takéhoto kroku je stimulácia imunitnej odpovede, ktorá môže byť dokonca silnejšia ako tá, ktorú vyvolávajú skutočné antigény. Táto odpoveď je stimulovaná B a T lymfocytmi. B-bunky produkujú protilátky v podobe veľkých proteínov, ktoré sú schopné zničiť abnormálne bunky. Cytotoxické T-bunky (killers) uvoľňujú toxické produkty schopné deštruovať tieto abnormálne bunky prostredníctvom spustenia procesu ich apoptózy.

Na tomto podklade sa v súčasnosti vyvíjajú preventívne vakcíny proti rakovine mozgu, pankreasu, prostaty, močového mechúra, pľúc, prsníka, obličiek, melanómu, myelómu, leukémii a ďalším solídnym tumorom, medzi ktorými HNPCC zatiaľ chýba. Prvým predpokladom úspešnosti preventívnej vakcinácie je včasné rozoznanie cudzieho antigénu, ktorý je obyčajne buď lokalizovaný na povrchu abnormálnej rakovinovej bunky (napr. rôzne glykoproteíny, karbohydráty, gangliozidy a ich kombinácie) alebo je súčasťou priamo DNA či RNA a ako taký nesie inštrukciu ku karcinomatóznemu zvratu [4].

Ako a kde hľadať tieto cudzorodé antigény pri HNPCC? Tieto KrCa často vykazujú znaky imunitnej odpovede voči MSI-indukovanej generácie nových tumor špecifických peptidov, ktoré sa vyznačujú tzv. karboxyterminálovým posunom. T lymfocyty, ktoré infiltrujú tumor, izolované z KrCa s vysokou mikrosatelitovou instabilitou (MSI-H) špecificky rozoznávajú tento posun na uhlíkovom konci neopeptidu. A čo je najdôležitejšie, súčasne vykazujú cytotoxickú aktivitu voči MS-H KrCa bunkám. Podobná aktivita voči MSS KrCa bunkám nebola zaznamenaná. A čo je zaujímavé, imunošpecifické peptidy s uhlíkovým koncovým posunom boli detekované aj v periférnej krvi zdravých príbuzných s HNPCC so zárodočnou mutáciou, ale bez anamnézy KrCa. Schopnosť detekcie neopeptidov v takýchto tumoroch vysvetľuje charakteristické klinicko-patologické znaky KrCa spojených s HNPCC, ale aj sporadických MSI-H KrCa. Tieto pozorovania majú veľký význam pre vývoj vakcinácie založenej na rozoznávaní tumor špecifických peptidov s uhlíkovým koncovým posunom, najmä pre preventívnu vakcináciu nosičov HNPCC mutácií (5).