Význam dosažení remise u pacientů s revmatoidní artritidou

Souhrn

Podle Doporučení EULAR, ACR i ČRS má být cílem léčby každého pacienta s revmatoidní artritidou (RA) dosažení remise, alternativně u pacientů s dlouhotrvající chorobou stavu nízké aktivity. Předmětem první části přehledné publikace je rozbor nejčastěji používaných definicí remise, mezi které patří DAS 28 CRP nebo DAS 28 FW, SDAI a CDAI. Je také zdůrazněno, že je nutné vždy uvádět časové parametry pro hodnocení remise, zda jde o jednorázový údaj, kumulativní dosažení nebo tzv. trvající remisi (definováno jako DAS 28 < 2,6 po dobu nejméně 6 měsíců). V další části je pak diskutován výskyt remise v běžné klinické praxi, přičemž evidence je získávána především z registrů a dlouhodobých kohortových studií. Dosažení remise může také ovlivňovat strategie léčby, přičemž uplatňování principu T2T frekvenci remise jednoznačně zvyšuje. Byly studovány faktory ovlivňující dosažení remise, kterých je velké množství. Z nejdůležitějších pozitivních prediktorů remise je možné jmenovat použití biologických léků, nižší bazální aktivitu, kratší trvání choroby, biologicky naivní pacienti a některé další. Dále jsou diskutovány otázky, proč vůbec o remisi usilovat. Důvody jsou tyto: zlepšení kvality života, zlepšení fyzické funkce, snížení kardiovaskulárního rizika, snížení potřeby velkých ortopedických zákroků a zvýšení produktivity práce. V závěru pak jsou uváděna některá nová data, která naznačují, že dosažení remise u některých inhibitorů januskináz, může být častější než u blokátorů TNF-α.

Klíčová slova:

revmatoidní artritida – remise – léčba k cíli – biologické léky

ÚVOD

Léčba revmatoidní artritidy (RA) se za posledních 30 let výrazně zlepšila, a to mělo za následek snížení frekvence těžké destrukce kloubů, disability, invalidity a komorbidit (1). K tomuto zlepšení přispěla celá řada terapeutických paradigmat: optimalizace používání methotrexátu, vývoj nových instrumentů ke spolehlivému hodnocení aktivity, časná diagnostika a časné zahájení účinné léčby, rozšíření principů léčba k cíli a v neposlední řadě pak zavedení biologických a cíleně syntetických DMARD (disease modifying antirheumatic drugs).

Všechny tyto principy jsou zakotveny v Dopo-ručeních EULAR (2) (obr. 1a,b,c) a ACR pro léčbu RA. V obou těchto Doporučeních je uveden jako hlavní cíl dosažení remise. Ale co je to vlastně remise?

DEFINICE REMISE

Remise není pojem nový, vždyť se o ní hovoří již více než 50 let. Tehdy v kontextu faktu, že spontánní remise RA jsou vzácné. Jako první DMARD, o kterém byly určité doklady o vyvolání remise, byly soli zlata. Za cenu ale velmi častých a závažných nežádoucích účinků. V devadesátých letech 20. století přišla éra methotrexátu a především kombinací MTX s dalšími csDMARD, ale mnohem větší zájem o definici remise nastal až po zavedení biologických léků kolem roku 2000. V současné době je nejčastěji k definici remise používáno skóre DAS 28. Toto skóre hodnotí počet oteklých kloubů, počet citlivých kloubů, hodnocení aktivity pa-cientem na VAS a jeden reaktant akutní fáze, tzn. buď CRP, nebo sedimentaci erytrocytů. Jednotlivé komponenty mají vypočtenou určitou váhu (3), hodnota pro remisi je DAS 28 ≤ 2,6 a pro stav nízké aktivity < 3,2. DAS28 definice je pravděpodobně nejčastěji používanou definicí remise. Je ovšem známo, že je při ní větší vliv citlivých kloubů než oteklých kloubů a je zde velký vliv reaktantů akutní fáze. Hodnoty DAS 28 CRP jsou nižší než hodnoty DAS 28 FW. CDAI a SDAI se skládají z numerického součtu jednotlivých ukazatelů bez transformace a vyvažování (4). Index CDAI používá stejná numerologická měření jako SDAI, ale neobsahuje CRP. Další alternativou je tzv. Booleanská remise, která představuje nejpřísnější definici remise. A v běžné klinické praxi je obtížně dosažitelná (5) (tab. 1).

Při hodnocení remise je důležité uvádět časové parametry hodnocení. Může se jednat o jeden časový údaj (např. po 6, 12, 24 měsících), nebo kumulativní dosažení remise v různých časových intervalech. Dále se pak hovoří o tzv. trvající (permanentní) remisi, přičemž obvyklá definice tohoto stavu je, že pacient splní kritéria remise alespoň dvakrát, a to nejméně v průběhu 6 měsíců.

JAK ČASTÉ JE DOSAŽENÍ REMISE V BĚŽNÉ KLINICKÉ PRAXI?

Výrazně zlepšená péče o nemocné s RA umožňuje mnohem častější dosažení remise než dříve. Např. v norském registru je uváděno dosažení remise ve 40 % (6), v Českém národním registru ATTRA po 2 letech biologické léčby je v remisi 43 % pacientů a v kohortě časné RA ESPOIR pak 50 % po 5 letech trvání nemoci (7). V kanadském registru OBRI byla zjištěna DAS 28 remise po 2 letech 44 % a po 5 a 7 letech 70 %. V registru Corrona byla remise definována jako CDAI menší než 2,6, avšak byla dosažena u biologicky naivních pouze v 26 % (8). V systematickém přehledu z loňského roku, ve kterém bylo analyzováno 31 studií z reálného života, však byla zjištěna frekvence remise pouze 24 % (10). Autoři této práce uzavírají, že většina pacientů v běžné klinické praxi nedocílí remise.

KTERÉ FAKTORY OVLIVŇUJÍ DOSAŽENÍ REMISE?

Prvním faktorem je samozřejmě otázka, zda je rozdíl mezi frekvencí dosažení remise mezi použitím biologických DMARD a konvenčních syntetických DMARD, jako je methotrexát. V německé observační, kohortové, prospektivní studii RABBIT (9) aplikace biologických DMARD zvyšovala šanci dosažení DAS 28 remise oproti csDMARD přibližně dvakrát (OR 1,95, 95% CI 1,2–3,2) (9). V této studii byla použita i tzv. funkční remise, která byla definována jako zachování funkce více než 83 %. I v tomto parametru byly bDMARD účinnější než syntetická konvenční DMARD (OR 2,18, 95% CI 1,04–4,06).

Druhým faktorem ovlivňujícím frekvenci dosažení remise může být iniciální aktivita pacienta před zahájením léčby bDMARDs. Ve výše citované studii Kavanaugha (8) a při použití kritéria remise CDAI méně než 10 byl výskyt remise a stavu nízké aktivity (LDA) u pacientů se střední aktivitou vyšší než u pacientů s vysokou aktivitou a to po 1 roce(60 % vs. 41 %) a po 2 letech (67 % vs. 49 %, p = 0,0001). V další studii bylo dosaženo DAS 28 remise po roce léčby ve 31 % u pacientů se střední aktivitou, ale u pacientů s vysokou aktivitou (DAS 28 > 6,0) pouze v 8,5 % (8).

Třetím důležitým prediktivním faktorem dosažení remise může být délka trvání RA před zahájením léčby bDMARD. Ve studii RABBIT pacienti s RA s kratším trváním než 2 roky měli větší pravděpodobnost dosažení remise než pacienti s delším trváním onemocnění než 2 roky (8). Přibližně dvojnásobně častější výskyt remise u časné RA než u etablované RA byl zjištěn ve švédském registru (10). Nicméně z této studie také vyplynulo, že většina pacientů trvající remise (sustained remission – SR) nikdy nedocílí.

Čtvrtým důležitým faktorem dosažení remise je dobře známý fakt, a to rozdíl mezi biologicky naivními pacienty a mezi pacienty, kteří ji selhali na bDMARD. Tento fakt je znám především z randomizovaných klinických studií, ale i z registrů. Zatímco ve skupinách naivních pacientů je po roce léčby dosahováno DAS 28 remise ve 30–45 % pa-cientů, ve studii GO AFTER s golimumabem u TNF selhávajících bylo remise po 6 měsících dosaženo pouze v 16 % případů (11) v případě dávky 100 mg a 10 % při dávce 50 mg s.c. měsíčně.

Dalšími potenciálními negativními prediktivními faktory docílení remise byly vyšší věk, zhoršená funkční kapacita na začátku léčby, pacienti se selháním tří a více csDMARD, osteoporóza a další komorbidity (8).

Jednu z největších metaanalýz, do které zahrnul data z 18 studií a celkem 2062 citací, publikoval Katchamart (12). Složitost problematiky může demonstrovat následný výčet faktorů identifikovaných jako potenciální pozitivní faktory asociované s dosažením remise: mužské pohlaví, mladší věk, RA se začátkem ve vyšším věku, kratší trvání onemocnění, nekuřák, nízké anti-CCP protilátky, nízké reaktanty akutní fáze, interleukin 2, RANKL na začátku léčby, MTHFR677T alely a 1298C alely u pacientů léčených methotrexátem, časná léčba nebiologickými léky (DMARD), kombinace DMARD, použití anti-TNF léků, současné použití csDMARDs u pacientů léčených anti-TNF a střední nebo dobrá odpověď na léčbu během 6 měsíců. Síla asociace byla v jednotlivých studiích rozdílná.

JAKÉ JSOU PREDIKTORY TRVAJÍCÍ REMISE?

Na tuto otázku se snažila dát odpověď studie z britského registru, která analyzovala první anti-TNF u 14 436 pacientů zahajující léčbu mezi roky 2001 až 2013. Jako definice remise sloužila DAS 28 FW trvající nejméně 6 měsíců. Trvající remise docílilo 14,9 %pacientů a 26,3 % pacientů stavu nízké aktivity. Pozitivními prediktory trvalé remise bylo použití adalimumabu (proti etanerceptu), vyšší pacientovo globální hodnocení, nekuřáci, větší počet oteklých kloubů, nedávnější nasazení anti-TNF léčby a komedikace methotrexátem. Negativními prediktory trvalé remise byl špatný funkční stav na začátku (HAQ), ženské pohlaví, vyšší věk při zahájení anti-TNF, infliximab (proti etanerceptu), zvyšující se BMI a vyšší bazální sedimentace. Celkově se proporce pacientů dosahujících trvalé remise v průběhu času zvyšovala (13).

MŮŽE DOSAŽENÍ REMISE TAKÉ OVLIVŇOVAT STRATEGIE LÉČBY?

Strategie léčba k cíli (treat to target – T2T) byla navržena pro léčbu RA již před 10 lety a řada studií potvrdila její oprávněnost (14, 15) (obr. 2). Princip T2T byl motivován úspěchy z interní medicíny, kde definování určitého cíle např. při léčbě hypertenze či diabetu vedlo k dlouhodobému zlepšení kvality života i snížení mortality. Cílem léčby každé RA by mělo být dosažení remise, a to v intervalu 3–6 měsíců. Toto platí především pro časné RA, dosažení remise u dlouhodobě trvající etablované RA je obtížné, a proto je akceptován i alternativní cíl – dosažení stavu nízké aktivity. Základními pilíři T2T principu, pokud není cíle dosaženo, jsou pravidelná měření aktivity a adjustace léčby. Otázkou ale zůstává, jak je princip T2T používán v běžné klinické praxi. Recentně byla publikována pětiletá studie s kontinuálním aplikováním principu T2T při použití DAS 28. Po roce léčby pokleslo DAS 28 (16) z iniciálních průměrných 4,9 na 2,49. Po roce léčby bylo v remisi 63 % a v průběhu další léčby toto zůstávalo konstantní. Trvalá remise (DAS 28 < 2,6 po dobu delší než 6 měsíců) byla až u 84 % pacientů. Ve studii Lampropoulose et al. byla strategie T2T s biologickou léčbou účinnější než opožděné nasazení biologické léčby (17). Po 12 měsících léčby bylo v remisi u T2T skupiny 64 % pacientů oproti 39 % ve skupině běžné léčby. Pravděpodobnost dosažení stavu nízké aktivity (LDA) byla ve skupině T2T vyšší o 71 %. Co ale přináší tato studie nového, je nález, že ve skupině T2T byl signifikantně nižší výskyt nežádoucích účinků, a to včetně výskytu nádorů a závažných infekcí. Tento poznatek však bude muset být potvrzen v dalších kohortových studiích s delším trváním a s větším počtem pacientů. Metaanalýza studí s T2T principem v reálné klinické praxi byla publikována v letošním roce. Autoři uzavírají, že remise může být reálným cílem v běžné praxi, ale problém může být v získání trvalé remise (18).

ZÁVISÍ USTANOVENÍ FREKVENCE REMISE PODLE POUŽÍVANÉHO UKAZATELE?

Jak je uvedeno výše, existují čtyři validizované a v praxi používané ukazatele remise, které ale jsou evidentně různě přísné. To lze dokumentovat na studii, ve které byl proveden systémový přehled a metaanalýza studií z reálného života. Bylo analyzováno 31 studií a 82 450 pacientů. Po 6 měsících léčby byly zjištěny následující hodnoty remise: DAS 28 40 %, CDAI 23,4 %, SDAI 24,9 %, Booleanská 10,3 % (obr. 4). Jednoznačně nejvíce studií používá DAS 28, buď s použitím CRP nebo FW (18). Z uvedeného vyplývá, že remise DAS 28 je nejméně přísná. Na druhé straně je známo, že řada pacientů, která splňuje tato kritéria, má reziduální symptomy, především z oblasti PRO, jako je únavnost, bolest a ztuhlost.

PROČ VŮBEC O DOSAŽENÍ REMISEUSILOVAT?

Globálně lze uvést tyto důvody: zlepšit kvalitu života, zlepšit fyzickou funkci, zlepšit produktivitu práce a snížit potřebu velkých ortopedických zákroků. Asociace remise a výše zmíněných parametrů byla jednoznačně prokázána. Dále probíhají studie týkající se vztahu remise a např. komorbidit, psychologických faktorů, ale i mortality.

Korelaci remise a zlepšené kvality života publikoval Linde et al. (19). Pomocí dotazníku EQ-5D hodnotili celkem 3156 pacientů z jedenácti dánských center. Kritéria remise DAS 28 splnilo 37 % pacientů. Průměrné EQ-5D skóre bylo ve skupině s DAS 28 CRP remisí 0,84, ve skupině se střední aktivitou 0,66 a ve skupině s vysokou aktivitou 0,47. Rozdíly byly vysoce signifikantní (obr. 4). Hodnoty EQ-5D u pacientů v klinické remisi se blížily průměrným hodnotám v běžné populaci, z čehož vyplývá, že stanovení a dodržení striktních terapeutických cílů je zásadním faktorem, kterým lze dosáhnout normalizace kvality života (HRQOL).

Vztahu docílení remise a zlepšení či udržení funkce se věnovala práce Radnera et al. (20), kteří hodnotili celkem 356 rakouských pacientů s RA. K hodnocení remise byla použita SDAI (< 3,3) a k hodnocení fyzické funkce pak komponenta SF-36. U pacientů v remisi byly hodnoty SF 36 signifikantně vyšší než u pacientů se střední a vysokou aktivitou (46 vs. 29,8, p = 0,01). (Pozn. autora: Vyšší hodnoty značí zlepšení). Byl nalezen rovněž významný vztah docílení remise a disability hodnocené pomocí HAQ. Zatímco ve skupině v klinické remisi byly hodnoty HAQ v průměru 0,4, pak ve skupině se střední a vysokou aktivitou pak 1,1 (Pozn. autora: Nižší hodnoty znamenají zlepšení, hodnoty do 0,5 znamenají v podstatě téměř normální funkci, hodnoty nad 1 již značné zhoršení funkce a jsou hranicí pro přiznání částečného invalidního důchodu). Třetím faktorem, který se v této studii hodnotil, byl vztah remise a produktivity práce hodnocené pomocí dotazníku WPAI. Hodnoty WPAI byly ve skupině v klinické remisi signifikantně nižší u pacientů v remisi než u pacientů se střední a vysokou aktivitou (11,8 vs. 45,9) (vyšší hodnoty znamenají zhoršení pracovní produktivity) (obr. 5). Zachování pracovní kapacity a nižší riziko invalidního důchodu mohou být také asociovány s rychlým dosažením remise (21).

Aktivní RA může vést také k destrukcím velkých kloubů a nutnosti náhrad kloubů a dalších velkých revmatochirurgických výkonů. Již se také podařilo dokumentovat, že docílení remise snižuje riziko revmatochirurgického zákroku, takže toto riziko u nemocných s vysokou aktivitou je ve srovnání s remisí vyšší HR 2,48 (1,5–4,31) (22) (obr. 6).

Pacienti s revmatoidní artritidou mají zvýšené kardiovaskulární riziko. Na otázku, zda dlouhodobé snížení aktivity může toto riziko snížit, se snažila přinést odpověď nedávno publikovaná holandská studie. Pacienti byli rozděleni do dvou skupin. První byla léčena na principu treat to target (T2T), druhá pak běžnou péčí (23). Primárním cílem bylo měření šířky medie carotis intimy a sekundárním cílem výskyt kardiovaskulárních komplikací. Intimomediální tloušťka karotid byla signifikantně snížena ve skupině T2T (p = 0,023). Kardiovaskulární příhody se vyskytly v T2T skupině v 1,3 % a ve 4,7 % u skupiny s běžnou péčí (p = 0,48).

JAKÉ JSOU VÝSLEDKY S DOSAŽENÍM REMISE U INHIBITORŮ JANUSOVÝCH KINÁZ?

Inhibitory Janusových kináz jsou chemicky malé molekuly, které inhibují intracelulárně januskináz a tím i tzv. signální transdukci, která vede k zvýšené expresi prozánětlivých cytokinů v jádru. Do klinické praxe byl již zaveden inhibitor Janusových kináz 1–3 tofacitinib, inhibitor Janusových kináz 1–2 baricitinib a těsně před registrací je inhibitor Janusovy kinázy 1 upadacitinib. Ve studii ORAL--STRATEGY nebyla remise (DAS 28 CRP) po 6 měsících po tofacitinibu častější než po adalimumabu (31 % vs. 33 %) (24) a ve studii BEAM nebyla častější remise (DAS 28 CRP) po baricitinibu než po adalimumabu (34 % vs. 32 %) (25). Ve studii SELECT, byla remise (DAS 28 CRP) po upadacitinibu signifikantně častější než po adalimumabu (41 % vs. 27 %) (26). Tato signifikance přetrvávala i po týdnu 48. Rozdíl mezi upadacitinibem a adalimumabem ve frekvenci remise byl průkazný při jakémkoliv použití kritéria remise (DAS 28, SDAI, CDAI, Boolean). Tyto výsledky mohou značit větší účinnost upadacitinibu než u anti-TNF, ale toto bude nutné ověřit v dalších studiích.

ZÁVĚRY

Remise (alternativně stav nízké aktivity) je základním cílem léčby každé RA. Principy léčby k cíli (T2T) jsou optimální strategií k dosažení remise. Existuje řada alternativních definic klinické remise (DAS 28, CDAI, SDAI, Boolean). Řada pacientů v klinické remisi má reziduální aktivitu. Dosažení remise je asociováno se zlepšenou kvalitou života, fyzikální funkce a udržení a zlepšení pracovní produktivity. Dosažení remise v běžné klinické praxi registrů velmi kolísá podle použité metodologie a v klinické praxi a dostupnosti biologické léčby. Po dvou letech léčby v národním registru ATTRA je v remisi 44 % pacientů a stav nízké aktivity splňuje 66 %. Protože velký podíl pacientů nedosahuje klinické remise, nebo má při remisi reziduální obtíže, přetrvává požadavek na hledání nových cílených a biologických léků s jiným mechanismem účinku. Jedním z nich jsou inhibitory Janusových kináz.

Práce byla podpořena projektem Ministerstva zdravotnictví koncepčního rozvoje výzkumné organizace 023728 Revmatologický ústav.

Konflikt zájmů: žádný.

prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc.

Revmatologický ústav

Na Slupi 4, 128 50 Praha 2

e-mail: pavelka@revma.cz