¹⁸F-FDG PET a PET/CT vyšetření u pacientů s obrovskobuněčnou arteritidou – praktický pohled z PET centra

Souhrn

Obrovskobuněčná arteritida (OBA) patří mezi systémové vaskulitidy velkých tepen, postihuje starší osoby, častěji ženy. Prvním příznakem tohoto onemocnění může být febrilní stav s elevací nespecifických laboratorních markerů zánětu (FW, CRP). A právě u takových stavů může být z důvodu širší diferenciální diagnostiky provedeno FDG PET (PET/CT) vyšetření. Nálezy vysoké akumulace radiofarmaka v aortě a velkých tepnách zejména odstupujících z aortálního oblouku jsou poměrně uniformní a typické pro OBA, a to ve fázi, kdy nejsou rozvinuty strukturální změny tepen. Postižení spánkové tepny se daří zobrazit až pomocí hybridních PET/CT skenerů, zatím spíše v ojedinělých případech. Pomocí akumulace FDG ve stěnách velkých tepen lze hodnotit i aktivitu nemoci (jak remisi, tak i případný relaps), a tento nález koreluje i s laboratorními známkami aktivity nemoci (FW, CRP). Přestože je PET (PET/CT) vyšetření hojně využíváno v primární diagnostice i monitoraci aktivity nemoci, nejsou tato vyšetření dosud považována za standardní.

Formou obrazové dokumentace prezentujeme 4 pacienty. U těchto pacientů bylo PET (PET/CT) vyšetření využito k primární diagnostice, srovnáváme s CT angiografickým nebo MR angiografickým vyšetřením. U 2 pacientů dokládáme i průkaz histologickým vyšetřením. U 3 ze 4 pacientů byl i další průběh onemocnění monitorován PET vyšetřením.

Klíčová slova:
Obrovskobuněčná arteritida, temporální arteritida, vaskulitidy velkých cév, PET, PET/CT

Úvod

Obrovskobuněčná arteritida (OBA, angl. Giant Cell Arteritis, GCA) patří společně s Takayasuovou arteritidou mezi systémové vaskulitidy velkých cév postihující aortu a větší tepny. Tato vaskulitida je uváděna jako typické onemocnění starších osob, jejíž incidence s věkem stoupá a průměrný věk je udáván kolem 70 let. Onemocnění postihuje 2–3krát častěji ženy, část postižených má příznaky revmatické polymyalgie [1]. Nejužívanější diagnostická kritéria byla stanovena American College of Rheumatology v roce 1990 [2]. Prvním příznakem onemocnění mohou být relativně nespecifické symptomy provázené vzestupem laboratorních markerů zánětu a protrahovaný febrilní stav [3].

Standardním vyšetřením k diagnostice vaskulitid je histologické vyšetření. To je však v případě OBA, i obecně vaskulitid velkých cév, problematické. Nabízí se biopsie temporální (okcipitální) tepny nebo jejich větví. Ale pozornost se obrací i k využití méně invazivních, zobrazovacích vyšetření.

Z radiologických zobrazovacích metod lze k diagnostice OBA využít výpočetní tomografii (CT), magnetickou rezonanci (MR) nebo ultrasonografii (US). CT vyšetření je výhodné k odhalení změn ve stěně tepny, jako jsou zesílení stěny, kalcifikace, nástěnné tromby. CT angiografie (CTA) navíc odhaluje i intraluminální změny (stenózy, okluze, dilatace, aneuryzmatická rozšíření), prokazuje zejména patologie aorty a velkých tepen, ale nemůže dobře zobrazit relativně malé cévy [4, 5].

Vyšetření magnetickou rezonancí (MR) a MR angiografie (MRA) jsou pravděpodobně nejvýhodnější metody k odhalení cévních abnormalit, ale mohou selhávat v odhalení zánětu ve strukturálně normálních cévách. Použité cívky ovlivňují kvalitu vyšetření a lepších výsledků k průkazu temporální arteritidy je dosahováno na 1,5–3 T (Tesla) než na 1 T MR kamerách [6, 7]. MR a MRA vyšetření lze použít i pro monitoraci onemocnění.

Další metodou je US, resp. duplexní US jako kombinace dvourozměrného B-modu zobrazující stěnu tepny a okolí a dopplerovského mapování toku v ní. Ultrasonografií lze hodnotit jak anatomii cévní, stav lumen, časné alterace stěny. Hlavní výhodou je relativně nízká cena vyšetření, jeho dostupnost i absence ionizujícího záření. Nevýhodou je naopak subjektivní hodnocení, obtížné zobrazení některých tepenných segmentů (např. proximální část a. subclavia vlevo, hrudní aorty, břišních cév při překrytí plyny nebo tukem). Za pozitivní nález se považuje průkaz ztluštění komplexu intima-media (IMC), okluze, dilatace, v akutní fázi tzv. „halo sign“ (hypoechogenní halo díky edému) a zesílení cévní stěny. K monitoraci lze duplexní ultrasonografii použít i místo opakovaných angiografií [1, 8, 9]. Zesílení stěny a otok stěny tepny při CTA nebo MRA, „halo sign“ při US vyšetřeních lze považovat za známky aktivní časné fáze vaskulitidy. Zánětlivé změny mohou přetrvávat i při remisích, a tak je velmi problematické rozlišení zesílení stěny způsobeném aktivním zánětem a chronickou fibrotizací jen podle tloušťky cévní stěny [10].

PET a PET/CT

Pozitronová emisní tomografie (PET) je diagnostická metoda obecně zobrazující biodistribuci pozitronových radiofarmak. Základním a rutinně využívaným radiofarmakem pro PET je 2-[¹⁸F]fluoro-2-deoxy-D-glukóza (FDG). FDG je analog glukózy obsahující radionuklid fluoru ¹⁸F, a ten se rozpadá emisí pozitronů (β+) s poločasem rozpadu 109,7 minut. Diagnostika pomocí FDG PET (dále v textu i obecněji jen PET) kombinuje dobré vlastnosti snímání (zejména citlivost a rozlišení v porovnání s „konvenční scintigrafií“) a radiofarmaka s příznivou biodistribucí a relativně vysokou afinitou k nádorovým, ale i zánětlivým buňkám, a tak to, co je pro onkologické zobrazování nevýhodou, je naopak pro zobrazení zánětů výhodou. K zobrazení biodistribuce radiofarmaka byl PET skener dostačující, takto získaný obraz byl „funkčně-metabolický“. Nevýhodou byla ale absence anatomicko-morfologické informace. Současné hybridní zobrazovací systémy PET/CT představují spojení obou metod (PET i CT) a snímají vyšetřovaného ve stejném rozsahu v relativně blízkém časovém okamžiku. I doba snímání na současných PET/CT skenerech se zkracuje proti dřívějším PET skenerům asi o polovinu, dosahuje se i vyššího rozlišení. Vlastní CT lze provádět jak v režimu Low Dose (LD, nízké dávky), ale i High Dose (HD, vysoké dávky) s možností použití pozitivních i negativních kontrastů. Pro čtení a pochopení publikovaných kazuistik i souborů pacientů ve vztahu k PET (PET/CT) vyšetření je důležitá informace, zda bylo snímání na relativně starším PET nebo modernějším PET/CT skeneru, zda bylo snímání v HDCT režimu a byla použita intravenózní kontrastní látka (PET/CT skener v režimu HDCT s použitím kontrastu poskytne maximální diagnostickou informaci). V prosinci 2013 je v provozu v ČR jen jediný PET skener a 9 hybridních PET/CT skenerů (v MOÚ Brno je jak PET, tak i PET/CT skener). Vyšetření se stalo relativně dostupné.

Pacienti s OBA mohou být indikováni k PET (PET/CT) vyšetření jak ve fázi diagnostiky tohoto onemocnění nebo s již známou chorobou k ověření aktivity této choroby. V prvním případě jde spíše o širší diferenciálně diagnostické vyšetření v rámci došetření pacienta se systémovými příznaky zánětlivého onemocnění, s laboratorními známkami aktivního zánětu (vysokými hodnotami sedimentace erytrocytů, C-reaktivního proteinu). Takový pacient bývá (alespoň podle žádanek) indikován k vyšetření nejen k odhalení zánětlivého onemocnění, ale i k vyloučení případné skryté malignity [11]. V publikovaných souborech pacientů vyšetřených pro „horečku neznámého původu“ (fever of unknown origin, FUO) či obecněji z důvodu protrahovaných febrilií se pacienti s podezřením na vaskulitidu velkých tepen objevují cca v 10–28 % [12, 13, 14, 15, 16]. Velmi to záleží na skladbě i věku pacientů, jsou i významné rozdíly mezi jednotlivými zeměmi (např. v českých studiích relativně nižší zastoupení pacientů s TBC, AIDS). Právě z důvodu vyšetření nejasných febrilních stavů se jistě ve všech PET centrech v ČR objevují pacienti s podezřením na vaskulitidu velkých tepen. A takoví pacienti jsou k vyšetření indikováni častěji internisty (jen někdy na doporučení revmatologa). V současné době je dostatek literárních odkazů na jednotlivé pacienty i soubory pacientů a senzitivita u takto diagnostikovaných pacientů se udává mezi 77–92 %, specificita je relativně vysoká mezi 89–100 % [17].

Rozsah postižení a korelace s jinými zobrazovacími metodami

Výhodou PET vyšetření je možnost určení rozsahu postižení aorty a hlavních tepenných kmenů. Vlastní zkušenost ukázala, že nálezy relativně vysoké akumulace FDG ve stěnách velkých tepen jsou u pacientů s OBA poměrně uniformní (obr. 1–3) a odpovídají rovněž publikovaným případům – postihují prakticky celou aortu ve všech úsecích a relativně častěji postihují tepny odstupující z aort. oblouku – truncus brachiocephalicus, a. carotis communis, a. subclavia s přestupem na a. brachialis (zde i symetricky). Méně často se zobrazuje vysoká akumulace FDG v ilických a femorálních tepnách [18]. Při obvyklém zobrazení trupu v rozsahu od báze lební k proximálním stehnům (v celotělovém protokolu snímání) detekční schopnosti přístrojů PET (i PET/CT) končí na krku u a. carotis (přibližně v oblasti její bifurkace), na horních končetinách u a. brachialis (tato skutečnost je dobře patrná u všech iniciálních studií v obrázcích 1–4). Meller a kol. zkoumali časnou fázi aortitidy u 5 pacientů, u všech detekovali vysokou akumulaci FDG ve stěnách aorty a v dalších tepenných oblastech. Celkem u těchto pacientů popsali 28 cévních oblastí s vysokou akumulací FDG, jen 9 z těchto oblastí (32 %) mělo známky vaskulitidy i na MR vyšetření. Pak i v dalších souborech pacientů byla prokázána vysoká akumulace FDG v tepnách, které nejevily známky postižení dle CTA nebo MRA (obr. 2) [18, 19, 20]. Z vlastní zkušenosti (zejména na hybridním PET/CT zobrazování) známe zejména lehká ztluštění, zesílení stěny, měkkotkáňové lemy ve stěně aorty patrné i na CT u části pacientů, a tyto nálezy jsou někdy jen nevýrazné. Hlavní výhodou PET (PET/CT) vyšetření je, že může detekovat OBA v době, kdy nejsou rozvinuty strukturální změny podmiňující typicky angiografický (CTA, MRA) obraz. Otázkou je, zda u pacientů s podezřením na vaskulitidu typu OBA z PET vyšetření, vůbec doplňovat další diagnostická vyšetření (CT nebo MR angiografii a duplexní US) s vědomím, že tato vyšetření v časné fázi mohou být neprůkazná. Nebo ověřovat dalšími metodami jen v místech nejvýraznějších nálezů z PET vyšetření?

Funkční diagnostika obrovskobuněčné arteritidy

PET je metabolické, funkční zobrazení detekující aktivitu zánětu. Vyšetření tak proto bude mít smysl jen u nemocných před nasazením imunosupresiv nebo glukokortikoidů. Ve fázi diagnostiky horečky neznámého původu u starších pacientů je vyšetření relativně senzitivní. Ale sami jsme se přesvědčili, že u jednoho pacienta po nasazení glukokortikoidů (PET vyšetření 4. den při i.v. terapii metylprednisolonem) pro oční symptomatologii vyžadující neodkladnou terapii byla již míra akumulace FDG relativně nižší a PET nález byl spíše naznačen. U dalších 8 pacientů s klinickým podezřením na OBA, ale zaléčených glukokortikoidy v délce 1–3 týdny, jsme obraz vaskulitidy nedetekovali (připouštíme, že je možné, že pacienti toto onemocnění mít vůbec nemuseli). Rovněž jsme se setkali s úplným vymizením patologické akumulace FDG v tepnách po 28 dnech terapie prednisonem. Domníváme se, že lze předpokládat relativně rychlý pokles aktivity zánětu (tím i zobrazitelné akumulace FDG ve velkých tepnách) při terapii. I doporučení pro excizi spánkové tepny, k přímé diagnostice, je co nejdříve od zahájení, nejlépe ještě před zahájením terapie. I ústup klinických obtíží, laboratorních parametrů zánětu může být velmi rychlý [2]. Rovněž existují důkazy pro rychlé odeznívání známek zánětu při radiologických zobrazovacích vyšetřeních, a je doporučení tato vyšetření provádět ještě před zahájením imunosupresivní terapie, neboť senzitivita (ne specificita) US i MR vyšetření klesá již od prvního dne léčby [21]. Bohužel nejsou dosud informace jak rychlý je efekt terapie na odeznívání známek zobrazitelných PET (PET/CT) vyšetřením. U těch pacientů, kteří v rámci širší diferenciální diagnostiky neznámého zánětlivého onemocnění mají podstoupit PET (PET/CT) vyšetření, považujeme za rozumné vyčkat s nasazením imunosupresivní terapie až po provedení tohoto vyšetření, abychom nezkreslili zobrazení případné vaskulitidy. U pacientů s jasnými klinickými známkami temporální arteritidy bude diagnostika nasměrována spíše přímo k bioptickému průkazu (z temporální tepny nebo její větve). A zase u řady pacientů s rychlým a dramatickým průběhem (např. očním postižením, ischemickými komplikacemi) bude terapie imunosupresivními léky jistě zahájena neodkladně bez zvažování a čekání na PET (PET/CT) vyšetření.

Postižení arteria temporalis superficialis

Při vyšetřeních provedených na relativně starších PET skenerech se popisovalo, že nelze zobrazit akumulaci radiofarmaka v tepnách menších než 4 mm v průměru, tedy i v a. temporalis superficialis, a to jen z důvodu rozlišení PET skenerů [22, 23, 24]. Akumulace radiofarmak v této tepně se podařila zobrazit až na novější generaci PET/CT skenerů, s relativně lepším rozlišením. V současné době jsou publikovány 2 takové případy. První na experimentálním vyšetření s „non-FDG“ radiofarmakem na bázi uhlíku ¹¹C, jako ¹¹C–PK11195 PET/CT v kombinaci CT angiografií [25]. Druhé pak jako běžné vyšetření s radiofarmakem FDG na PET/CT kameře při použití doplňujícího snímání hlavy ve speciálním protokolu snímání pro mozek [26]. Rutinní vyšetření trupu se zpravidla provádí v celotělových protokolech, a v takových případech se zobrazení této tepny nedaří ani na PET/CT skenerech. Zda bylo zobrazení zánětu v temporální tepně spíše náhodné nebo bude časté a stane se alternativou k biopsii temporální tepny, to si netroufáme vůbec odhadnout.

Monitorace terapie

PET vyšetření lze využít i k monitoraci onemocnění, byl zdokumentován i pokles akumulace radiofarmaka v průběhu terapie glukokortikoidy v korelaci s nespecifickými markery zánětu (FW, CRP), počtem trombocytů a hladinou hemoglobinu (v případě hemoglobinu šlo o inverzní korelaci) [20, 27]. Již v roce 2006 Blockmans a kol. publikovali studii 35 pacientů s OBA, u kterých PET vyšetření prováděli jednak iniciálně, ale i 3. a 6. měsíc terapie glukokortikoidy. Již tato studie ukázala, že PET je senzitivní k odhalení OBA, a dokumentuje výrazný pokles metabolické aktivity po 3 měsících terapie, který lze i kvantifikovat. Co však studie ukázala také, že již nedochází k dalšímu poklesu akumulace ve velkých tepnách po 6 měsících terapie, a že rovněž nelze dopředu podle PET vyšetření (kvantifikací v iniciální studii) odhadnout, kteří pacienti zrelabují (18 pacientů z 35) [28]. Pomocí PET/CT vyšetření byl popsán i průkaz perzistující nemoci přes léčbu, v korelaci s klinickými i laboratorními známkami aktivity [29]. Rovněž byla hodnocena i léčebná odpověď ke glukokortikoidům rezistentních pacientů na léčbu cyklofosfamidem [30]. Zda k monitoraci ale stačí jen laboratorní a klinické parametry a ne relativně drahé a radiačně zatěžující vyšetření PET, je však otázkou.

Hodnocení akumulace FDG ve velkých tepnách

Zvýšenou akumulaci radiofarmaka ve stěnách velkých tepen lze hodnotit jako pozitivní již pouhým vizuálním hodnocením. Typickým obrazem je tubulární charakter akumulace radiofarmaka, tedy lumen tepny zůstává bez akumulace radiofarmaka (fotopenické) a „aktivní“ jsou jen stěny tepny (obr. 1B). V případě provedení vyšetření na hybridním PET/CT skeneru nacházíme někdy korelaci i se zesílením stěny tepny. Publikováno bylo např. vícestupňové hodnocení akumulace FDG v tepenné stěně. Třístupňové i čtyřstupňové škály se nám nezdají příliš praktické, obtížně se reprodukují (pozn.: třístupňová škála akumulací FDG: 1. stupeň – akumulace nižší než v játrech, 2. stupeň – „jako v játrech“, a 3. stupeň – vyšší než v játrech, čtyřstupňová škála: 0. – bez akumulace FDG, 1. stupeň – nízká akumulace, 2. stupeň – střední akumulace nebo jako v játrech a 3. stupeň – vysoká akumulace). Bohužel intervaly a přesné definice akumulace „jako v játrech“ jsme nenalezli, rovněž hranici mezi „žádnou“ a nízkou“ akumulací [19, 20, 27, 28]. Proto se zdá být praktičtější porovnávání jen s referenční jaterní akumulací, nejlépe vyjádřením přesné číselné hodnoty maximální standardizované akumulace radiofarmaka (SUVmax, standardized uptake value). Takto vzniklé hodnocení je jen dvoustupňové a snáze reprodukovatelné [18, 31, 32]. Neobvyklé bylo porovnání akumulace cévní s akumulací plicní jako pozadím, a takový postup již nebyl dále opakován [27]. Vzhledem k tomu, že vysoká akumulace FDG v cévách je generalizovaná, různé autorské kolektivy se i tuto skutečnost snaží zahrnout do hodnocení. Je proto měřeno více cévních oblastí (3–9), ale nejsou autorské kolektivy, které by volili stejnou metodiku hodnocení [18, 19, 28, 31]. Takto prováděnou kvantifikaci, tedy na několik stupňů a ve více oblastech lze pak použít ke srovnání mezi pacienty s vaskulitidou a kontrolami bez vaskulitid nebo v rámci srovnání pacientů s vaskulitidou při monitoraci terapie glukokortikoidy. Např. Meller et al. konstatovali, že u kontrolního souboru 66 vyšetřených osob bez známek vaskulitidy nezaznamenali 3. stupeň akumulace radiofarmaka ani v jednom případě, jen na úrovni 1. a 2. stupně, zatímco u osob s vaskulitidou právě často stupeň 3 [19]. Nebo Řehák a kol. shledali u 39 pacientů před terapií pozitivitu (akumulace FDG v tepně je vyšší než v játrech) nejméně 3 cévních oblastí ze 7 měřených (obr. 1A), na rozdíl od kontrolního souboru pacientů bez vaskulitidy [18]. Autorský kolektiv Blockmans a kol. zjistili pokles při terapii glukokortikoidy v hodnotě „total vascular score TVS“ (součet bodů v hodnotách 0–3 v sedmi cévních oblastech s maximálním počtem 21 bodů [28]. Vzhledem k tomu, že nebyla nalezena shoda v hodnocení a kvantifikaci akumulace FDG ve stěnách tepen, může pravděpodobně každé PET centrum hodnotit jiným způsobem. Obecně lze říci, že jako pozitivní bývá označován zpravidla nález přesahující akumulaci FDG v referenčním jaterním parenchymu. V případě pacientů s OBA před léčbou jsou nálezy na velkých tepnách poměrně uniformní, rozložené ve více cévních oblastech a akumulace FDG je zvýšená i při prostém vizuálním hodnocení (obr. 1–4). Při kontrolním vyšetření v remisi se tato akumulace FDG ve stěnách tepen výrazně snižuje jak rozsahem, tak i intenzitou (obr. 1, 2).

U části pacientů s OBA, tedy s vysokou akumulací FDG ve velkých tepnách, se objevují i další nálezy: zvýšená akumulace FDG v zachycených kloubech (při obvyklém snímání trupu v ramenních, kyčelních a sternoklavikulárních kloubech) a v extraartikulárních synoviálních strukturách. Takové nálezy se nově popisují u pacientů s revmatickou polymyalgií [33].

Závěr

Generalizovaný nález vysoké akumulace FDG ve velkých tepnách u starších pacientů se známkami aktivního zánětlivého onemocnění svědčí pro obrovskobuněčnou arteritidu (OBA) s relativně vysokou senzitivitou i specificitou. U těchto pacientů zobrazujeme časnou, metabolicky aktivní fázi onemocnění, a tento nález na PET (PET/CT) vyšetření může předcházet změnám tepen, které lze detekovat morfologickými zobrazovacími metodami. Přímé zobrazení postižení spánkových tepen se zdařilo až za použití novější generace PET/CT skenerů. U pacientů, kteří jsou léčeni imunosupresivní terapií (ať už glukokortikoidy v imunosupresivních dávkách nebo jinými léky) lze objektivizovat i fázi metabolické remise onemocnění, a tato koreluje s laboratorními parametry aktivity zánětu. U pacientů, kteří jsou léčeni nebo ve sledování po léčbě, lze PET (PET/CT) vyšetření využít i při podezření na progresi, perzistenci či relaps tohoto zánětlivého onemocnění. V primární diagnostice onemocnění jsou pacienti indikováni k PET (PET/CT) vyšetření častěji internisty než revmatology, a to kvůli širší diferenciální diagnostice horečnatých stavů. Do specializované revmatologické ambulance se takový pacient proto může dostat až po našem vyšetření, s již vysloveným podezřením na OBA. Pokud je klinický obraz OBA jasný nebo při postižení očí či závažné ischémii, je nutné zahájit imunosupresivní léčbu neodkladně, a rovněž biopsie spánkové nebo okcipitální tepny při klinickém podezření nutná není. Role PET (PET/CT) tak bude spíše u nemocných s celkovými příznaky.

Jsme si vědomi, že přestože důkazů o použití PET (PET/CT) i smyslu těchto vyšetření je relativně dostatek, dosud tyto metody nepatří ke standardním pro diagnostiku či monitoraci OBA.

Práce vznikla za podpory:

MZ ČR – RVO (MOÚ 00209805) a (FNB 65269705) a VaVpl RECAMO - CZ.1.05/2.1.00/03.010.

Adresa pro korespondenci:

Prim. MUDr. Zdeněk Řehák, Ph.D.,

Oddělení nukleární medicíny, centrum PET

Masarykův onkologický ústav

Žlutý kopec 7

656 53 Brno

e-mail: rehak@mou.cz