Aktuální data o účinnosti profylaktické HPV vakcinace v primární prevenci cervikálních lézí

Souhrn

Cíl studie: Přehled současných znalostí o účinnosti HPV (lidský papilomavirus) vakcinace proti prekancerózám a karcinomům děložního hrdla. Metodika a výsledky: Infekce HPV je pravděpodobně nejčastějším sexuálně přenosným onemocněním a zároveň příčinou přibližně 5 % všech lidských karcinomů. V současnosti jsou na trhu tři profylaktické vakcíny proti HPV infekci: bivalentní Cervarix, kvadrivalentní Gardasil (dříve Silgard) a nonavalentní Gardasil 9. Česká republika patří mezi státy s národním vakcinačním programem, kde je očkování proti HPV hrazeno pro dívky a chlapce ve věku 13–14 let ze zdravotního pojištění. Rozsáhlá vědecká data o účinnosti vakcín jednoznačně prokazují u všech tří preparátů významnou účinnost proti rozvoji prekanceróz děložního hrdla. Podle vysoké evidence Cochrane databáze dosahuje účinnost HPV vakcín proti cervikálním intraepiteliálním neoplaziím 2. i 3. stupně asociovaných s HPV 16, 18 u dívek a žen ve věku 15–26 let ve srovnání placebem 99 %. HPV vakcíny také snižují riziko adenocarcinoma in situ ve stejné populaci podle evidence středního stupně přibližně o 90 %. První data dokládají i přímý dopad na snížení incidence invazivních karcinomů děložního hrdla u očkovaných jedinců. Kvadrivalentní a nonavalentní vakcíny jsou navíc vysoce efektivní v prevenci genitálních kondylomat. Závěr: Všechny tři dostupné profylaktické vakcíny vykazují vysokou efektivitu v prevenci rozvoje cervikálních lézí. Účinnost je nejvyšší proti lézím, které jsou způsobeny vakcinálními genotypy, a nejvyšší efektivity je dosaženo v populaci HPV naivních jedinců.

Klíčová slova:

HPV – karcinom děložního hrdla – lidský papilomavirus – účinnost – očkování – HPV vakcína – cervikální prekanceróza

Úvod

Identifikace lidského papilomaviru (HPV – human papillomavirus) jako primární příčiny cervikálního karcinomu a kompletní popis struktury genomu HPV se staly podmínkou pro přípravu rekombinantní vakcíny složené z vysoce purifikovaných, viru podobných částic (VLPs – virus-like particles) tvořených hlavním papilomavirovým kapsidovým proteinem L1 [1]. V současnosti jsou na trhu tři komerčně vyráběné profylaktické vakcíny – bivalentní Cervarix (HPV 16, 18), kvadrivalentní Gardasil (dříve Silgard) (HPV 6, 11, 16, 18) a nonavalentní Gardasil 9 (HPV 6, 11, 16, 18, 31, 35, 45, 53, 58). Celkem 124 zemí světa implementovalo HPV vakcinaci do svých očkovacích kalendářů ke konci roku 2019. HPV vakcinace byla současně zahrnuta do očkovacích kalendářů ve všech 28 zemích Evropské unie [2]. V České republice (ČR) je HPV vakcinace hrazena od 1. dubna 2012 pro dívky a od roku 2018 také pro chlapce ve věku 13–14 let z prostředků veřejného zdravotního pojištění [3]. Aktuálně je od ledna 2022 plná úhrada ze zdravotního pojištění možná i po uplynutí této lhůty, pokud došlo k odložení vakcinace z důvodu zdravotního stavu pojištěnce [4]. Hrazené očkovací látky nově schvaluje Ministerstvo zdravotnictví ČR na základě doporučení Národní imunizační komise, od ledna 2022 jsou všechny tři HPV vakcíny plně hrazeny [4].

Do skupiny vysoce rizikových (HR – high-risk) genotypů HPV je v současnosti řazeno 13–18 genotypů (kancerogenní HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82 a pravděpodobně kancerogenní HPV 26, 53, 66). Obecně však panuje shoda, že za nejdůležitější pro vznik lidských malignit jsou považovány genotypy HPV 16, 18, 31, 33 a 45 [5,6]. Na podkladě infekce HR genotypů vzniká kromě karcinomu děložního hrdla i podstatná část karcinomů vulvy, vaginy, anu a orofaryngeální oblasti. V důsledku infekce nízce rizikovými (LR – low-risk) genotypy (nejčastěji HPV 6 a 11) vznikají kondylomata acuminata (genitální bradavice).

Prokázaná účinnost HPV vakcinace proti prekancerózám děložního hrdla

Na základě řady prospektivních randomizovaných placebem kontrolovaných studií a ještě většího množství retrospektivních observačních studiích existuje rozsáhlá evidence o signifikantním snížení incidence závažných cervikálních prekanceróz v běžných populacích očkovaných žen.

Ve Švédsku byla mezi roky 2007 a 2011 HPV vakcinace hrazena pro dívky ve věku 13–17 let, od roku 2012 začal organizovaný program HPV vakcinace pro dívky ve věku 10–12 let kvadrivalentní HPV vakcínou. Pokrytí očkované populace se pohybovalo v letech 2006–2012 mezi 80 a 92 %. Do studie byly zahrnuty všechny dívky a ženy ve věku 13–31 let s trvalým pobytem ve Švédsku mezi roky 2006 a 2013. Komplexní údaje byly získány ze švédských zdravotnických registrů [7]. Celkem 236 372 dívek a žen (17,7 % celkové studované kohorty) bylo očkováno kvadrivalentní HPV vakcínou, u 182 861 dívek (77,4 % očkovaných) byla zahájena vakcinace před 17. rokem života. Závažná prekanceróza děložního hrdla nebo karcinom (tzv. CIN2+ – cervical intraepithelial neoplasia grade 2+) byly v letech 2006–2013 dia­gnostikovány ve studované kohortě u 3,17 % (34 839/1 097 319) neočkovaných žen, u 2,06 % (190/9 227) žen očkovaných mezi 20. a 29. rokem života, u 0,43 % (191/44 284) očkovaných mezi 17. a 19. rokem života a u 0,02 % (41/182 861) žen očkovaných před 16. rokem života. Účinnost kvadrivalentní HPV vakcíny proti CIN 2+ dosáhla ve studované populaci ve srovnání s neočkovanými 75 % (IRR 0,25; 95% CI 0,18–0,35; p < 0,001) (IRR – incidence rate ratio, CI – interval spolehlivosti) pro dívky očkované před 17. rokem života, 46 % (IRR 0,54; 95% CI 0,46–0,64; p < 0,001) pro očkované mezi 17. a 19. rokem a 22 % (IRR 0,78; 95% CI 0,65–0,93; p = 0,006) u očkovaných mezi 20. a 29. rokem života. Pro CIN3+ byly výsledky ještě lepší a dosáhly pro stejné věkové kohorty hodnot IRR 0,16 (95% CI 0,08–0,32; p < 0,001), IRR 0,43 (95% CI 0,33–0,57; p < 0,001) a IRR 0,75 (95% CI 0,59–0,95; p = 0,019) [7].

V Japonsku se u žen ve věku 15–39 let pohybuje incidence karcinomu děložního hrdla kolem 13 nových případů na 100 000 žen za rok [8]. V dubnu 2013 byl proto zahájen program aktivní podpory HPV vakcinace pro dívky ve věku 12–16 let bivalentní nebo kvadrivalentní HPV vakcínou podle výběru rodičů. V roce 2015 bylo v rámci národního screeningového programu vyšetřeno 22 743 žen ve věku 20–29 let, z toho pouze 1 969 (8,7 %) bylo očkovaných. Frekvence záchytu histologicky prokázané těžké cervikální léze (CIN2+) byla 0,20 % (4/1 969) u vakcinovaných (0,19 % prokázaných ve věku 20–24 a 0,26 % diagnostikovaných ve věku 25–29 let) a 0,66 % (166/20 774) u nevakcinovaných (0,58 % diagnostikovaných ve věku 20–24 a 0,71% ve věku 25–29 let). Vakcinované ženy měly tedy o 69 % nižší riziko vzniku CIN2+, což odpovídá RR 0,31 (95% CI 0,08–0,80; p = 0,009) [8].

V Kanadě byla HPV vakcinace kvadrivalentní vakcínou postupně zahrnuta do očkovacích kalendářů ve všech provinciích mezi roky 2007 a 2009 pro dívky ve věku 9–14 let a od roku 2013 postupně také pro chlapce [9]. Pokrytí očkované populace se v různých provinciích pohybovalo od 44 do 84 %. V provincii Ontario se díky vakcinaci snížila incidence CIN2+ o 44 % (RR 0,56; 95% CI 0,37–0,87; p < 0,05), v provincii Alberta se snížila incidence CIN2+ o 52 % (RR 0,48; 95% CI 0,28–0,81; p < 0,05) a v provincii Britská Kolumbie se incidence CIN2+ u mladých dívek ve věku 15–17 let snížila dokonce o 86 % (RR 0,14; 95% CI 0,04–0,47; p < 0,01) [9].

Plošná HPV vakcinace kvadrivalentní vakcínou byla v USA zavedena v roce 2006 pro dívky ve věku 11–12 let se záchytným očkováním do 26 let. Od roku 2016 byla kvadrivalentní vakcína nahrazena nonavalentní vakcínou. V roce 2016 alespoň jednu dávku očkování obdrželo 65,1 % dívek ve věku 13–17 let a 43,0 % stejně starých dívek obdrželo všechny předepsané dávky [10]. Center for Disease Control and Prevention v USA analyzovalo data z projektu HPV-IMPACT (Human Papillomavirus Vaccine Impact Monitoring Project) o hlášených případech CIN2+ v letech 2008–2016 vztažené k určité věkové kohortě a výstupní data byla extrapolována na celou ženskou populaci v USA. Zatímco v roce 2008 byla incidence CIN2+ ve věkové kohortě 18–19 let 206 nových případů na 100 000 stejně starých žen, v letech 2014–2016 klesla asi 20krát na 8–12 nových případů na 100 000 stejně starých žen, což odpovídá průměrnému ročnímu poklesu incidence o 38,5 % (95% CI 31,8–44,6). Ve věkové kohortě 20–24 let byl zaznamenán přibližně čtyřnásobný pokles CIN2+ z 559 na 151 na 100 000 stejně starých žen s průměrným ročním poklesem incidence o 14,9 % (95% CI 12,6–17,1). Nárůst incidence CIN2+ přibližně o 50 % s průměrným ročním nárůstem incidence o 6,1 % (95% CI 0,7–11,9) byl naopak zaznamenán u žen ve věkové kohortě 60–65 let, které nebyly zahrnuty do vakcinační strategie [10].

V státě Tenessee bylo zahájeno očkování kvadrivalentní HPV vakcínou stejně jako v celých USA v roce 2006 [11]. Pokrytí vakcinací bylo ale nejnižší z celých USA, v roce 2014 podstoupilo pouze 20 % dívek celou předepsanou vakcinaci třemi dávkami a 48 % dívek obdrželo alespoň jednu dávku. I takto malé pokrytí se ale projevilo na podstatném snížení incidence CIN2+. V okrese Davidson County poklesla incidence CIN2+ u žen ve věku 18–20 let mezi roky 2008 a 2013 ze 189 případů na 59 případů na 100 000 stejně starých žen za rok, což odpovídá každoročnímu průměrnému snížení incidence o 24,2 % (95% CI 2,1–41,4; p < 0,01). U žen ve věku 21–24 let byl zaznamenán pokles incidence ze 496 případů na 332 případů na 100 000 stejně starých žen za rok, což odpovídá průměrnému snížení o 10,1 % (95% CI 3,4–16,3; p < 0,01) za každý rok. Naopak u žen starších, které nebyly vakcinovány, byl pozorován mírný vzestup incidence [11].

Retrospektivní studie zpracovávající data ze skotského národního vakcinačního programu měla za cíl zhodnotit účinnost plošné HPV vakcinace na incidenci cervikálních prekanceróz u mladých žen ve věku 20 let [12]. Ve Skotsku se dívky ve věku 12–13 let začaly plošně očkovat bivalentní HPV vakcínou od roku 2008 s pokrytím okolo 90 %. Do studie bylo zařazeno 64 026 nevakcinovaných žen narozených v letech 1988–1990 a 74 666 žen očkovaných ve věku 12–13 let (narozené 1995–1996). Celkem 68 480 žen dokončilo celé vakcinační schéma. Účinnost vakcíny vykazovala 78% (95% CI 66–86) protekci proti CIN1, 89% (95% CI 81–94) protekci proti CIN2 a 86% (95% CI 75–92) protekci proti CIN3. Díky komunitní imunitě se navíc zjistila významná redukce prekanceróz i v kohortě nevakcinovaných dívek narozených v letech 1995–1996, která dosáhla 63 % (95% CI 11–85) proti CIN1, 67 % (95% CI 19–86) proti CIN2 a 100 % (95% CI 69–100) proti CIN3 ve srovnání s nevakcinovanými ženami narozenými mezi roky 1988 a 1990 [12].

Do mezinárodní randomizované dvojitě slepé studie bylo zahrnuto 7 106 subjektů očkovaných nonavalentní HPV vakcínou a 7 109 subjektů očkovaných kvadrivalentní HPV vakcínou a také dalších 17 622 žen z dřívějších studií (8 810 žen očkovaných kvadrivalentní HPV vakcínou a 8 812 žen po aplikaci placeba) [13]. Incidence všech prekanceróz vč. mírných asociovaných s devíti HPV genotypy obsažených ve vakcíně poklesla po očkování nonavalentní HPV vakcínou o 98,4 % (95% CI 96,0–99,5) a incidence CIN2+ asociovaných s vakcinálními genotypy poklesla o 98,2 % (95% CI 93,6–99,7) ve srovnání se ženami očkovanými placebem [13].

Do jiné mezinárodní randomizované dvojitě slepé studie bylo zahrnuto 6 271 žen očkovaných bivalentní HPV vak­- cínou a 6 279 neočkovaných žen [14]. Studie prokázala redukci CIN2 bez ohledu na asociovaný genotyp o 66,0 % (95% CI 54,4–74,9) a redukci CIN3 bez ohledu na genotyp o 87,8 % (95% CI 71,1–95,7) [14].

Data extrahovaná z finského registru malignit (Finnish Cancer Registry) analyzovala nálezy od celkem 15 627 neočkovaných dívek ve věku 18–19 let a 2 465 očkovaných dívek bivalentní vakcínou ve věku 16–17 let. Během sledování bylo v rozmezí 4,5–10 let po vakcinaci dia­gnostikováno 75 případů CIN3 a čtyři případy invazivního cervikálního karcinomu v nevakcinované kohortě, čtyři případy CIN3 a žádný karcinom u vakcinovaných dívek [15]. Část vzorků s CIN3 nebyla dostupná pro HPV genotypizaci, ale přesto bylo zjištěno, že genotyp HPV 16 byl identifikován ve 26 vzorcích z 50 u nevakcinovaných žen a překvapivě i u tří ze čtyř případů CIN3 u vakcinovaných žen. Účinnost bivalentní vakcíny proti CIN3+ nehledě na asociovaný genotyp byla vypočítána na 66 % (95% CI 8–88). Autoři navíc uzavírají, že se zkřížená protekce bivalentní vakcíny proti cervikálním lézím asociovaným s HPV 31, 33, 45 potvrdila i při dlouhodobém sledovaní [15].

Recentně publikovaná systematická metaanalýza zpracovala 29 článků o vlivu vakcinace na redukci kondylomat a 13 publikací zabývajících se incidencí prekanceróz po vakcinaci ze 14 vysoce příjmových zemí [16]. Za 5–9 let po začátku vakcinace byl zaznamenán pokles incidence CIN2+ v celé populaci (vakcinované i nevakcinované) o 51 % u dívek starých 15–19 let (RR 0,49; 95% CI 0,42–0,58) a o 31 % u žen ve věku 20–24 let (RR 0,69; 95% CI 0,57–0,84) bez ohledu na asociovaný genotyp a aplikovanou HPV vakcínu. Práce také doložila snížení výskytu genitálních bradavic o 67 % u dívek ve věku 15–19 let (RR 0,33; 95% CI 0,24–0,46), o 54 % u žen ve věku 20–24 let (RR 0,46; 95% CI 0,36–0,60) a o 31 % u žen ve věku 25–29 let (RR 0,69; 95% CI 0,53–0,89) bez ohledu na asociovaný genotyp a aplikovanou HPV vakcínu [16]. Zajímavým faktem dokládajícím zásadní význam vakcinace HPV naivní kohorty bylo, že se incidence CIN2+ ve stejných populacích zvýšila o 19 % u žen ve věku 25–29 let (RR 1,19; 95% CI 1,06–1,32) a dokonce o 23 % mezi ženami ve věku 30–39 let (RR 1,23; 95% CI 1,13–1,34). Takto staré ženy však nebyly očkovány anebo byly očkovány až po koitarché [16].

Systematické review Cochranovy databáze zpracovalo data z 26 randomizovaných placebem kontrolovaných studií, z nichž 18 studií zahrnovalo bivalentní vakcínu [17]. Podle závěrů analýzy je po očkování HPV naivních doložena vysoká evidence o účinnosti HPV vakcín při redukci cervikálních prekanceróz asociovaných s HPV 16, 18 u dívek a žen ve věku 15–26 let pro CIN2+ (RR 0,01; 95% CI 0–0,05) a pro CIN3+ (RR 0,01; 95% CI 0–0,10) vč. adenocarcinoma in situ (RR 0,10; 95% CI 0,01–0,82). Snížení CIN2+ bez ohledu na asociovaný genotyp je nižší a RR dosahuje hodnoty 0,37 (95% CI 0,25–0,55). U starší populace, která není HPV naivní, bylo vypočítáno RR po HPV vakcinaci pro všechny CIN2+ bez ohledu na asociovaný genotyp na 0,70 (95% CI 0,58–0,85) [17].

Prokázaná účinnost HPV vakcinace proti karcinomům děložního hrdla

Několik studií již demonstrovalo snížení incidence HPV asociovaných karcinomů po vakcinaci. V Anglii byla zahájena plošná HPV vakcinace bivalentní HPV vakcínou 1. září 2008. Cíleně je zaměřena na dívky ve věku 12–13 let, ale v letech 2008–2010 byla dostupná i pro dívky ve věku 14–18 let. Pokrytí očkované populace třemi dávkami se pohybovalo od 44,8 % u nejstarších dívek k 84,9 % u nejmladších dívek (alespoň jednu dávku obdrželo podle věku při očkování 60,6–88,7 %) [18]. Z onkologického registru byla získána data o incidenci invazivního cervikálního karcinomu v období od ledna 2006 do června 2019 a bylo zjištěno signifikantní snížení jeho incidence u žen ve věkové kohortě 20–30 let o 34 % (95% CI 25–41; p < 0,0001) pro dívky očkované mezi 16. a 18. rokem života, o 62 % (95% CI 52–71; p < 0,0001) pro dívky očkované mezi 14. a 15. rokem života a o 87 % (95% CI 72–94; p < 0,0001) pro dívky očkované mezi 12. a 13. rokem života ve srovnání s neočkovanými. Analogicky byla vypočítána redukce CIN3 o 39 % (95% CI 36–41; p < 0,0001), o 75 % (95% CI 72–77; p < 0,0001) a o 97 % (95% CI 96–98; p < 0,0001) pro očkované ve stejných věkových kategoriích. Nejvíce z HPV vakcinace profitovaly očkované ženy narozené po 1. září 1995, u kterých bylo dia­gnostikováno pouze sedm případů invazivního karcinomu (incidence 0,3 nových případů/100 000 za rok) a 29 případů CIN3 (incidence 2,0) [18].

Data z finského registru odhalila, že nebyl dia­gnostikován ani jeden HPV asociovaný karcinom během období roků 2007–2015 u 9 529 žen očkovaných mezi roky 2002 a 2008 v rámci studií FUTURE II a PATRICIA bivalentní nebo kvadrivalentní vakcínou. Oproti tomu bylo prokázáno deset HPV asociovaných karcinomů (osm karcinomů děložního hrdla, jeden karcinom vulvy, jeden orofaryngeální karcinom) mezi 17 838 stejně starými, ale nevakcinovanými ženami. Frekvence HPV neasociovaných karcinomů byla za identické časové období v obou skupinách obdobná. Účinnost HPV vakcinace proti HPV asociovaným karcinomům byla stanovena na 100 % (95% CI 16–100) [19].

Ve Švédsku byl v květnu 2007 zaveden očkovací program kvadrivalentní vakcínou zaměřený na dívky ve věku 10–12 let, ale vakcína byla hrazena pro všechny dívky až do 18 let věku. Pokrytí bylo nejsilnější u nejmladších dívek narozených v roce 1999, kde dosáhlo 69 %. Přibližně 55 % dívek, které měly očkování hrazeno z veřejných prostředků, obdrželo alespoň jednu dávku. Očkovat se ale nechalo i téměř 10 % žen, které si vakcinaci hradily samy [20,21]. Do studie bylo zahrnuto celkem 1 672 983 dívek a žen ve věku 10–31 let v letech 2006–2017. Celkem 527 871 z nich obdrželo alespoň jednu dávku kvadrivalentní HPV vakcíny, 438 939 (83,2 %) dívek zahájilo vakcinaci před 17. rokem života [20]. Karcinom děložního hrdla byl dia­gnostikován u 19 vakcinovaných a u 538 nevakcinovaných žen. Po započítání všech faktorů bylo pro vakcinovanou populaci stanoveno relativní riziko karcinomu děložního hrdla IRR na 0,37 (95% CI 0,21–0,57) ve srovnání s nevakcinovanými ženami. Nejmenší IRR bylo pro dívky vakcinované před 17. rokem života s hodnotou 0,12 (95% CI 0,00–0,34), zatímco u žen očkovaných mezi 17. a 30. rokem života odpovídalo IRR hodnotě 0,47 (95% CI 0,27–0,75) [20].

Diskuze

Infekce HPV je celosvětově nejčastější sexuálně přenosná infekce napadající lidský organizmus. Z epidemiologických dat vyplývá, že alespoň jednou za život se HPV nakazí 75–80 % sexuálně aktivních jedinců [22]. Odhaduje se, že v důsledku HPV infekce vzniká celosvětově asi 5 % malignit. Spolu s Helicobacter pylori a viry hepatitidy B a C jsou HPV nejčastější infekční příčina zhoubných nádorů [22]. HPV infekce je příčinou téměř všech případů karcinomu děložního hrdla, který je současně celosvětově nejčastější malignitou vzniklou v důsledku HPV infekce [5]. Podle velké metaanalýzy vznikne na podkladě HPV infekce také 84,3 % karcinomů anu, 69,9 % karcinomů pochvy a 40,4 % karcinomů vulvy [23]. Asociace HPV infekce s dlaždicobuněčnými karcinomy hlavy a krku se udává v širokém rozmezí, metaanalýza publikací z let 1995–2015 zjistila 39,3% pozitivitu HPV u celkem 1 497 karcinomů dutiny ústní [24].

Všechny tři dostupné profylaktické HPV vakcíny vykazují vysokou účinnost proti HPV asociovaným onemocněním [25]. Po podání bivalentní vakcíny Cervarix jsou prokázány vysoké hladiny protilátek po dobu 10 let proti HPV 16, 18, navíc 85 % jedinců po obdržení tří dávek vykazuje protilátky proti HPV 31 a HPV 45, ale protilátky se tvoří i proti HPV 33, 35, 52 a 58. Po očkování kvadrivalentní vakcínou Gardasil (Silgard) je prokázána protektivní hladina protilátek proti HPV 16, 18 po dobu 5 let a zkřížená ochrana protilátek byla prokázána u 46 % očkovaných jedinců proti HPV 31, u 29 % proti HPV 33, u 7 % proti HPV 45, u 18 % proti HPV 52 a u 6 % proti HPV 58. Nonavalentní vakcína Gardasil 9 indukuje u očkovaných jedinců séropozitivitu proti všem devíti genotypům po 5 letech v 77,5–100 % a vykazuje výbornou účinnost proti prekancerózám a karcinomům asociovaným s ně­kte­rým z devíti obsažených genotypů. Recentní studie také prokázala, že protilátky po očkování látkou Gardasil 9 prochází placentární bariérou a mohou chránit plod před infekcí genotypy HPV 6, 11 [25].

Účinnost HPV vakcinace se zpočátku sledovala podle změny incidence genitálních bradavic vulvy, protože jejich incidence je vysoká a inkubační doba krátká, takže efekt vakcinace se projeví velmi brzy. Četné studie prokázaly vysokou účinnost kvadrivalentní, ale i bivalentní vakcíny na snížení incidence genitálních bradavic u očkovaných dívek a díky komunitní imunitě i významný pokles incidence u stejně starých chlapců [26–28]. V původní české studii zahrnující 1 086 žen ve věku od 16–40 let očkovaných kvadrivalentní HPV vakcínou byl zaznamenán pokles incidence genitálních bradavic o 90,6 % během jednoho roku po vakcinaci [29].

Vedlejším příznivým efektem HPV vakcinace je i ovlivnění patologického výsledku stěru cytologie děložního hrdla, což prokázala recentní švédská studie. Ze švédského registru bylo extrahováno 153 250 dívek dlouhodobě žijících ve Švédsku narozených mezi roky 1989 a 1993, které podstoupily ve 23 letech života cytologický stěr na screening karcinomu děložního hrdla. Na základě výsledků cytologie autoři hodnotili pozitivní predikci (PPV – positive predictive value) pro nález CIN2+. U nevakcinovaných dívek bylo PPV pro CIN2+ stanoveno na 69,9 % (95% CI 67,9–71,9), u vakcinovaných mezi 17. a 22. rokem života na 64,9 % (95% CI 59,8–69,8) a u vakcinovaných před 17. rokem života na 57,4% (95% CI 50,9–63,7). Pro dívky očkované před 17. rokem života tak došlo ve srovnání s neočkovanými ke snížení PPV pro CIN2+ o 17 % (95% CI 7–26) [21]. Dalším příznivým efektem vakcinace je redukce potřeby provedení bio­psie a konizace děložního hrdla. Tato skutečnost je důležitá mimo jiné i proto, že konizace děložního hrdla je významně spojena se zvýšeným rizikem předčasného porodu. Podle Cochranovy databáze se RR předčasného porodu po konizaci pohybuje od 1,54 (95% CI 1,09–2,18) do 4,91 (95% CI 2,06–11,68) podle hloubky konusu [30]. Mezinárodní randomizovaná dvojitě slepá studie doložila u žen očkovaných kvadrivalentní nebo nonavalentní HPV vakcínou snížení frekvence bio­psie děložního hrdla o 95,1 % (95% CI 92,6–97,0) a frekvence konizací děložního hrdla o 97,8 % (95% CI 93,4–99,4) [13].

Hlavním cílem implementace HPV vakcinace do očkovacích kalendářů ve všech zemích světa ale zůstává snížení incidence karcinomu děložního hrdla a cervikálních prekanceróz. Na úspěšnosti eradikace karcinomu děložního hrdla se podílí nejen vysoká účinnost HPV vakcín, ale především počet očkovaných dívek cílové populace. V roce 2020 Světová zdravotnická organizace (WHO – World Health Organization) zahájila globální strategii pro urychlení eradikace karcinomu děložního čípku jako důležitý celosvětový problém veřejného zdraví. WHO si stanovila náročné cíle s prioritou maximální plošné vakcinace proti HPV [31]. Díky faktu, že transmise HPV probíhá prakticky výhradně při sexuálních aktivitách, poskytuje samotné vysoké pokrytí ženské populace výrazný benefit i pro chlapce se signifikantním poklesem výskytu HPV asociovaných onemocnění u obou pohlaví. Podle norské práce by dosažení 90 % očkovaných dívek mělo větší účinnost na zdraví celé populace a bylo by levnější než 71% proočkovanost obou pohlaví [32].

HPV vakcinace byla zahrnuta do očkovacích kalendářů ve všech 28 zemích Evropské unie, ale podíl očkovaných dívek se v různých státech velmi liší. Nejtíživější situace je v Rumunsku, kde má vysoká incidence karcinomu děložního hrdla za následek i jednu z nejvyšších úmrtností na toto onemocnění v Evropě. Od roku 2008 hradí místní vláda HPV vakcinaci pro dívky ve věku 10–11 let. Nejprve museli rodiče dívek vyjádřit písemný souhlas s vakcinací, od roku 2009 stačí souhlas ústní. Této možnosti ale využilo pouze 2,5 % dívek v příslušné věkové kohortě. Rodiče uváděli několik důvodů pro odmítnutí HPV vakcinace:

1. jedná se o experiment na jejich dětech;

2. děti jsou na očkování proti karcinomu děložního hrdla příliš mladé;

3. vakcína způsobuje neplodnost;

4. když je něco zadarmo, tak to není kvalitní;

5. hlavním důvodem je zisk farmaceutických firem;

6. vakcína zvyšuje pravděpodobnost vzniku cervikálního karcinomu a účelem její aplikace je snížit celosvětovou populaci [33].

Skeptický přístup k vakcinaci se v Rumunsku dosud nepodařilo zvrátit a Rumunsko zůstává nadále zemí s velmi vysokou incidencí karcinomu děložního hrdla. Vliv na rozšíření HPV vakcinace má i náboženské přesvědčení populace. Pokrytí cílové populace je velmi nízké i v Polsku, kde dosahuje asi 10 %, široké rozpětí pokrytí mezi 27 a 83 % je v různých regionech Itálie a naopak nejvyšší (kolem 90 %) bylo dosaženo ve vlámské části Belgie [34]. I v USA byla během vakcinační kampaně v roce 2008 očkována méně než čtvrtina dívek cílové populace [35], v současnosti využije této možnosti v USA 54 % dívek a 49 % chlapců [36]. V Japonsku byla bivalentní vakcína schválena v roce 2009 a kvadrivalentní v roce 2011. V roce 2013 byly HPV vakcíny zařazeny do vakcinačních programů a hrazeny pro dívky ve věku 12–16 let. Během proaktivních opatření obdrželo alespoň jednu dávku kolem 70 % cílové populace dívek. Naneštěstí byla ale poměrně brzy zahájena negativní kampaň proti HPV vakcinaci s nekritickou podporou médií. Od roku 2011 kvůli tomu počet očkovaných dívek prudce klesal a v současnosti je očkováno jen asi 1 % dívek [37].

Od 1. dubna 2012 pro dívky a od roku 2018 také pro chlapce ve věku 13–14 lety je v ČR HPV vakcinace hrazena z prostředků veřejného zdravotního pojištění [3]. Za rok 2020 v ČR tuto možnost využilo 63,6 % dívek a 42,6 % chlapců [38]. Přestože se incidence karcinomu díky organizovanému screeningu zavedenému v ČR v roce 2008 každým rokem snižuje, ve srovnání s vyspělým světem zůstává stále vysoká. V roce 2018 bylo hlášeno 734 nových případů (incidence 13,6 na 100 000 žen) a 346 žen na tuto dia­gnózu zemřelo [39]. Karcinom děložního hrdla se přes stadia prekanceróz vyvíjí roky až desetiletí, proto se významnější efekt HPV vakcinace na jeho incidenci projeví nejdříve s odstupem 25–30 let od zahájení vakcinace.

Dalším faktorem, který může ovlivnit účinnost HPV vakcín, je počet aplikovaných dávek. Touto problematikou se zabývala dánská studie, která pracovala s údaji dánského národního vakcinačního programu [40]. Do studie bylo zahrnuto 590 083 dívek a žen ve věku 17–25 let s trvalým pobytem v Dánsku v letech 2006–2016. Celkem 215 309 (36 %) bylo očkováno kvadrivalentní vakcínou před 16. rokem života a z nich 40 742 (19 %) obdrželo jednu nebo dvě dávky. Na základě analýzy dat od 5 561 žen s histologicky prokázanou závažnou prekancerózou děložního hrdla autoři vypočítali účinnost jedné dávky proti CIN3 na 62 % (IRR 0,38; 95% CI 0,14–0,98), dvou dávek také na 62 % (IRR 0,38; 95% CI 0,22–0,66) a tří dávek na 63 % (IRR 0,37; 95% CI 0,30–0,45). Účinnost vakcíny byla vzhledem k pozdějšímu věku vakcinovaných menší, ale počet dávek při krátkém fol­low-up nehrál významnou roli [40]. K podobným závěrům dospěli i další autoři [12].

Závěr

Na základě výsledků řady vysoce kvalitních studií vč. randomizovaných a kontrolovaných placebem byla v očkovaných populacích zaznamenána významná redukce onemocnění asociovaných s HPV infekcí. Dnes jsou díky tomu k dispozici mimořádně silná a přesvědčivá data o jednoznačném a příznivém efektu HPV vakcinace na snížení incidence genitálních kondylomat, prekanceróz a HPV asociovaných karcinomů děložního hrdla v populaci očkovaných jedinců. Vzhledem k přirozenému vývoji karcinomu děložního hrdla lze navíc očekávat ještě výraznější snížení incidence invazivních karcinomů děložního hrdla za 10–15 let.

ORCID autorů

B. Sehnal 0000-0003-2622-2181

D. Driák 0000-0003-2622-2181

M. Nipčová Džubáková 0000-0003-4158-827X

J. Sláma 0000-0003-3827-1204

Doručeno/Submitted: 11. 1. 2022

Přijato/Accepted: 18. 1. 2022

prof. MUDr. Jiří Sláma, Ph.D.

Gynekologicko-porodnická

1. LF UK a VFN v Praze

Apolinářská 18

120 00 Praha 2,

jiri.slama@vfn.cz