SARS-CoV-2 placentitida – popis dvou případů a přehled literatury

SARS-CoV-2 placentitis – report of two cases and review of the literature

Covid-19 disease caused by severe acute respiratory syndrome 2 coronavirus (SARS-CoV-2) continues to be a global public health problem. Since the pandemic outbreak in early 2020, a number of cases have been reported in pregnant women whose infection has led to severe complications including preterm birth, miscarriage, intrauterine growth restriction or intrauterine fetal demise. The results of the current studies suggest that the transplacental transmission of infection from mother to fetus is a rare event and that the complications listed above are more likely due to damage of placental tissue. In this article, we describe two cases of SARS-CoV-2 placentitis with special consideration to the morphology and differential diagnosis of this newly defined entity.

Keywords:

Placenta – SARS-CoV-2 – COVID-19 – placentitis – histiocytic intervillositis

Autoři: M. Daumová ^1,2 ; Hadravská Š. ^1,2; Peteříková Straková A. ¹; Vaněček T. ^1,2; Matas M. ³; Korečko V. ⁴
Působiště autorů: Šiklův ústav patologie, LF UK a FN Plzeň ¹; Bioptická laboratoř s. r. o., Plzeň ²; Neonatologické oddělení, LF UK a FN Plzeň ³; Gynekologicko-porodnická klinika LF UK a FN Plzeň ⁴
Vyšlo v časopise: Ceska Gynekol 2022; 87(2): 111-117
Kategorie: Kazuistika
doi: https://doi.org/10.48095/cccg2022111

Souhrn

Onemocnění covid-19 způsobené koronavirem těžkého akutního respiračního syndromu 2 (SARS-CoV-2) představuje i nadále globální zdravotnický problém. Od vypuknutí pandemie počátkem roku 2020 byla hlášena řada případů onemocnění gravidních žen, u nichž tato infekce vedla k závažným komplikacím vč. předčasného porodu, potratu, intrauterinní růstové restrikce či nitroděložního odumření plodu. Z výsledků současných studií vyplývá, že obávaný transplacentární přenos infekce z matky na plod je spíše výjimečnou událostí a že uvedené komplikace vznikají spíše v důsledku poškození placentární tkáně. V tomto článku popisujeme dva případy tzv. SARS-CoV-2 placentitidy se zvláštním přihlédnutím k morfologii a diferenciální diagnóze této nově definované jednotky.

Klíčová slova:

placenta – SARS-CoV-2 – COVID-19 – placentitida – histiocytární intervilozitida

Úvod

Od počátku pandemie onemocnění covid-19 přibývá důkazů, že infekce koronavirem akutního respiračního syndromu 2 (SARS-CoV-2) během gravidity může být příčinou řady závažných komplikací pro matku i pro plod. V souvislosti s touto infekcí byly zaznamenány případy předčasného porodu, intrauterinní růstové restrikce i nitroděložního odumření plodu [1–4]. Z výsledků současných studií vyplývá, že fetální komplikace jsou spíše důsledkem poškození placentárního parenchymu nežli intrauterinního přenosu infekce z matky na plod [1,5]. Pro vstup SARS-CoV-2 do hostitelské buňky je klíčová vazba virového S-proteinu na angiotenzin-konvertující enzym (ACE2 – angiotensin-converting enzyme 2) a interakce s transmembránovou serinovou proteázou II (TMPRSS2 – transmembrane protease serine 2). Vysoká koexprese ACE2 a TMPRSS2 v placentě tedy teoreticky zvyšuje vnímavost placentární tkáně k infekci SARS-CoV-2 [6,7]. Ačkoli výsledky prvotních studií poukazovaly zejména na možnou souvislost mezi mateřskou infekcí SARS-CoV-2 a placentárními změnami svědčícími pro maternální či fetální vaskulární malperfuzi, byla na základě opakovaných pozorování recentně definována tzv. SARS-CoV-2 placentitida [5]. Prezentujeme dva případy této nově definované patologické jednotky, jejíž diagnóza byla stanovena na základě histologického, imunohistochemického a molekulárně genetického vyšetření.

Materiál a metody

Případ č. 1

K vyšetření byla zaslána placenta a plod 33leté ženy (G1P0), která potratila v 19. týdnu gravidity (gr. h. 19+2). Žena se s ničím dlouhodobě neléčila, očkovaná proti onemocnění covid-19 nebyla. Čtrnáct dní před abortem si provedla antigenní samotest k průkazu SARS-CoV-2 s pozitivním výsledkem. Dle dodatečně zjištěných údajů probíhala infekce asymptomaticky. V době přijetí do nemocnice žena podstoupila PCR test, který byl již negativní. Placenta (rozměr 11 x 8,5 x 1,4 cm; hmotnost 97 g) byla pohmatově tuhá a na řezu byla přítomna neostře ohraničená žlutobílá ložiska, která zaujímala více než 50 % objemu placentární tkáně (obr. 1). Plod mužského pohlaví (hmotnost 238 g) byl mírně autolyzován. Pitva neprokázala žádné vývojové vady ani jiné změny, které by mohly být příčinou nitroděložního odumření plodu.

Případ č. 2

Jednalo se o placentu 34leté ženy (G2P1), u níž byla 6 dní před porodem prokázána metodou PCR infekce SARS-CoV-2. Klinicky se infekce u ženy projevovala suchým dráždivým kašlem. Očkována proti onemocnění covid-19 nebyla. Ve 28. týdnu (gr. h. 28+1) byla gravidita ukončena akutním císařským řezem pro absenci vnímání pohybů plodu matkou a hrozící hypoxii plodu dle kardiotokografie (CTG). Novorozenec mužského pohlaví (porodní hmotnost 1 170 g, délka 38 cm) byl po vybavení atonický, nedýchal, akce srdeční byla vstupně 40/min. Apgar skóre bylo 3-5-6, pH pupečníkové krve 7,15. Po odsátí malého množství čiré plodové vody z horních cest dýchacích bylo přistoupeno k prodechování novorozence pomocí resuscitátoru NeoPuff, které vedlo k normalizaci akce srdeční. Pro absenci spontánní dechové aktivity však bylo nutné zahájit umělou plicní ventilaci a převézt novorozence k hospitalizaci na jednotku intenzivní péče. Fluorescenční imunochromatografie k průkazu antigenu viru SARS-CoV-2 provedená 1 den po porodu byla hraničně pozitivní (16,41 pg/ml), přímý průkaz RNA viru v tracheálním aspirátu byl však negativní. O 2 dny později byla obě vyšetření zopakována a v obou případech byl výsledek negativní. Nález tedy nebyl hodnocen jako kongenitální infekce SARS-CoV-2. Přestože se klinický stav novorozence v současné době postupně zlepšuje, nelze v této chvíli vzhledem k relativně krátké době od narození predikovat jeho prognózu ve smyslu rozvoje chorobných změn souvisejících se silnou prematuritou (např. bronchopulmonální dysplazie, retinopatie nedonošených atd.). Placenta (rozměr 16 x 13 x 2 cm; hmotnost 285 g) byla stejně jako v předchozím případě pohmatově tuhá a na řezu byla v placentárním parenchymu přítomna neostře ohraničená světle žlutá ložiska, která zaujímala přibližně 50 % objemu placentárního parenchymu (obr. 2).

Metody zpracování vzorků

Placenty zaslané v 10% roztoku formaldehydu byly popsány a zpracovány dle zavedeného protokolu (z každé placenty byly zpracovány dva vzorky z plodových obalů, tři vzorky z pupečníku a sedm vzorků z placentárního disku, které zahrnovaly fetální i maternální povrch placenty). Vzorky z obou placent a vzorky fetálních tkání odebrané při pitvě plodu byly uloženy do biokazet a zality do parafínu. Řezy zhotovené z parafinových tkáňových bloků byly nejprve obarveny hematoxylinem a eosinem. Po prvním čtení bylo doplněno imunohistochemické barvení vybraných vzorků monoklonálními protilátkami proti CD68 (klon KP1, Dako), CD163 (klon MRQ-26, Ventana), CD8 (klon C8/144B, Dako) a SARS-CoV-2 (klon BSB-134, BioSB). Detekce RNA SARS-CoV-2 v placentární a fetální tkáni byla rovněž provedena z parafínových bloků pomocí CE IVD certifikovaného kitu metodou reverzně transkripční Real Time PCR.

Výsledky

Makroskopicky popsaná ložiska v obou placentách odpovídala perivilóznímu fibrinoidu. Choriové klky obklopené tímto extracelulárním materiálem byly výrazně regresivně změněné a některé již zaniklé. Na povrchu vitálních choriových klků byly zastiženy nekrózy vilózního trofoblastu (obr. 3). V intervilózních prostorách placenty byl přítomen zánětlivý infiltrát tvořený převážně histiocyty (obr. 4), které pozitivně reagovaly s protilátkami proti CD68 (obr. 5) a CD163 a v menší míře i s neutrofilními granulocyty. CD8 pozitivní cytotoxické T-lymfocyty nebyly prokázány v intervilózních prostorách ani ve stromatu choriových klků. V placentě potraceného plodu byly nalezeny drobné čerstvé intervilózní hematomy (tromby). V řezech z pupečníků obou placent nebyly prokázány zánětlivé změny ani trombóza umbilikálních cév. Plodové obaly ani v jednom případě nevykazovaly známky zánětu či jiné patologické změny. Imunohistochemickým vyšetřením byla v obou placentách prokázána přítomnost nukleokapsidového proteinu viru SARS-CoV-2 (obr. 6). Ve fetálních tkáních (plíce, srdce, játra, ledviny) bylo toto imunohistochemické barvení negativní. Molekulárně genetickým vyšetřením byla ve vzorcích z obou placent prokázána RNA viru SARS-CoV-2, ve fetálních tkáních byl tento průkaz negativní.

Histiocytární intervilositida s masivními depozity perivilózního fibrinoidu
(HE, 100x).<br>
Fig. 3. Histiocytic intervillositis with massive perivillous fibrinoid deposition
(HE, 100x). — Obr. 3. Histiocytární intervilositida s masivními depozity perivilózního fibrinoidu (HE, 100x).
Fig. 3. Histiocytic intervillositis with massive perivillous fibrinoid deposition (HE, 100x).

Choriové klky s nekrózami vilózního trofoblastu obklopené fibrinoidem,
v intervilózních prostorách je přítomen zánětlivý infiltrát tvořený histiocyty
a neutrofilními granulocyty (HE, 200x).<br>
Fig. 4. Chorionic villi with necrosis of a villous trophoblast surrounded by fibrinoid,
inflammatory infiltrate consisting of histiocytes and neutrophilic granulocytes in
the intervillous spaces (HE, 200x). — Obr. 4. Choriové klky s nekrózami vilózního trofoblastu obklopené fibrinoidem, v intervilózních prostorách je přítomen zánětlivý infiltrát tvořený histiocyty a neutrofilními granulocyty (HE, 200x).
Fig. 4. Chorionic villi with necrosis of a villous trophoblast surrounded by fibrinoid, inflammatory infiltrate consisting of histiocytes and neutrophilic granulocytes in the intervillous spaces (HE, 200x).

Imunohistochemický průkaz histiocytů v zánětlivém infiltrátu
(CD68, 200x).<br>
Fig. 5. Immunohistochemical detection of histiocytes in the inflammatory infiltrate
(CD68, 200x). — Obr. 5. Imunohistochemický průkaz histiocytů v zánětlivém infiltrátu (CD68, 200x).
Fig. 5. Immunohistochemical detection of histiocytes in the inflammatory infiltrate (CD68, 200x).

Imunohistochemický průkaz nukleokapsidového proteinu viru
SARS-CoV-2 v cytoplasmě vilózního trofoblastu (SARS2 – BioSB, 100x).<br>
Fig. 6. Immunohistochemical detection of SARS-CoV-2 nucleocapsid protein in cytoplasm
of a villous trophoblast (SARS2 – BioSB, 100x). — Obr. 6. Imunohistochemický průkaz nukleokapsidového proteinu viru SARS-CoV-2 v cytoplasmě vilózního trofoblastu (SARS2 – BioSB, 100x).
Fig. 6. Immunohistochemical detection of SARS-CoV-2 nucleocapsid protein in cytoplasm of a villous trophoblast (SARS2 – BioSB, 100x).

Na základě morfologického nálezu, imunoprofilu i molekulárně genetického vyšetření byla stanovena diagnóza SARS-CoV-placentitidy.

Diskuze

Počáteční retrospektivní analýzy poukazovaly především na možnou asociaci mezi mateřskou infekcí SARS-CoV-2 a placentárními změnami charakteristickými pro maternální, resp. fetální vaskulární malperfuzi [8–12]. Maternální vaskulární malperfuze (MVM – maternal vascular malperfusion) je zastřešující termín pro soubor patologických změn placenty vznikajících v důsledku postižení uteroplacentárního krevního oběhu. Mezi makroskopické změny při MVM řadíme hypoplazii placenty (hmotnost placenty < 10. percentil pro dané gestační stáří) a retroplacentární hematom, který je morfologickým korelátem centrální placentární abrupce. Mikroskopické změny zahrnují infarkty a vilózní aglutinaci, distální vilózní hypoplazii, akcelerovanou maturaci choriových klků a deciduální arteriopatii [13]. Fetální vaskulární malperfuze (FVM – fetal vascular malperfusion) je souhrnný termín pro skupinu patologických změn placenty, které vznikají v důsledku alterace fetoplacentárního krevního oběhu. Mezi morfologické změny charakterizující FVM patří trombózy, popř. vazivová obliterace lumin fetálních cév, vilózní stromovaskulární karyorexe, přítomnost intramurálních fibrinových depozit ve stěnách fetálních cév a vaskulární ektazie (výrazná dilatace cév kmenových klků a cév choriové plotny, jejichž průměr dosahuje minimálně čtyřnásobku průměru cév stejného kalibru) [13].

Předpokládá se, že v patogenezi MVM by mohla hrát roli hypoxie vznikající při těžkém onemocnění matky. Maternální hypoxie může vést k hypoperfuzi orgánů a následně i k hypoxicko-ischemickému poškození placenty [14]. V případě FVM zůstává situace nejasná. Diskutována byla možnost přímého působení viru na stěnu fetálních cév, ale i sekundární poškození endotelu při aktivaci imunitního systému plodu [8,15,16].

Ačkoli ve prospěch těchto nálezů hovoří řada logických argumentů, je třeba zmínit i určité limitace prvotních studí. Do primárních souborů byly totiž často zařazeny placenty od všech pozitivně testovaných matek bez ohledu na průkaz přítomnosti viru v placentární tkáni. V některých případech chyběla i vhodná kontrolní skupina. Vzhledem k tomu, že se výše uvedené morfologické změny vyskytují v asociaci s řadou jiných patologických stavů komplikujících těhotenství (v případě MVM jde zejména o hypertenzní choroby a diabetes mellitus, u FVM se jedná především o mechanické vlivy ovlivňující průtok krve umbilikálními cévami) [17,18], je nutné je interpretovat vždy v kontextu s celkovými klinickými údaji.

Vzhledem k virové povaze onemocnění byla od počátku pandemie diskutována možnost zánětlivého postižení placenty. Dokumentovány byly případy akutních i chronických placentárních zánětů [7]. Opakovaná pozorování specifické triády morfologických změn následně vedla k rozpoznání nové patologické jednotky, tzv. SARS-CoV-2 placentitidy. SARS-Cov-2 placentitida je charakterizována přítomností chronické histiocytární intervilozitidy doprovázené zvýšeným ukládáním perivilózního fibrinoidu, který může být v některých případech patrný již při makroskopickém vyšetření placenty. Dalším charakteristickým znakem jsou nekrózy vilózního trofoblastu [5]. Ačkoli některé práce dospěly k závěru, že chronická intervilozitida společně s nekrózami vilózního trofoblastu představují zvýšené riziko přenosu infekce z matky na plod [19], nebylo toto tvrzení dalšími studiemi dosud jednoznačně potvrzeno. Na možnost transplacentárního přenosu viru však poukazují výsledky některých publikací, které dokumentovaly přítomnost protilátek třídy IgM (bez přítomnosti virové RNA) v krvi novorozenců covid-19 pozitivních matek [20–22], vzácně byla popsána i kongenitální infekce s vážným průběhem, konfirmovaná přímým průkazem viru v bronchoalveolární laváži a v krvi novorozence [23]. Nicméně většina dostupných údajů naznačuje, že k této formě přenosu dochází poměrně vzácně a že komplikace v podobě intrauterinní růstové restrikce, předčasného porodu, spontánního potratu či porodu mrtvého plodu jsou spíše důsledkem poškození placenty [1,19,24].

Patogeneze SARS-CoV-2 placentitidy není prozatím plně objasněna. V současné chvíli se předpokládá, že vazba virových proteinů na povrch choriových klků by mohla vést k aktivaci komplementu, a tím přispívat k destrukci vilózního trofoblastu. Silný chemotaktický účinek komplementu by pak mohl vysvětlovat přítomnost zánětlivých elementů v intervilózních prostorách a lokální působení prozánětlivých cytokinů by mohlo mít vliv na ukládání perivilózního fibrinoidu [25].

Přestože je morfologie SARS-CoV-2 placentitidy poměrně charakteristická, je doporučováno potvrdit přítomnost viru v placentární tkáni imunohistochemickým, resp. molekulárně genetickým vyšetřením (PCR, in situ hybridizace) [26–28]. Důvodem je podobnost s jinými záněty infekční i neinfekční etiologie.

Diferenciálně diagnosticky je nutné odlišit SARS-CoV-2 placentitidu především od chronické histiocytární intervilozitidy vznikající na imunopatologickém podkladě. Předpokládá se, že v patogenezi této jednotky hraje roli reakce mateřského imunitního systému na antigeny plodu. Histologicky nacházíme v intervilózních prostorách chronickou zánětlivou celulizaci sestávající z histiocytů a v menší míře z T-lymfocytů. Zánět bývá rovněž často doprovázen zmnožením perivilózního fibrinoidu. Na rozdíl od SARS-CoV-2 placentitidy však nebývají nekrózy vilózního trofoblastu a neutrofilní granulocyty v intervilózních prostorách u této jednotky konstantním nálezem. Tyto jednotky je nutné od sebe odlišit i z důvodu, že chronická histiocytární intervilozitida neinfekčního původu bývá zatížena vysokým rizikem recidivy v následujících graviditách a může být příčinou habituálního potrácení. Druhou jednotkou, která může být rovněž asociována s poměrně výrazným ukládáním perivilózního fibrinoidu, je chronická neinfekční vilitida, známá také pod názvem vilitida neznámé etiologie. I v tomto případě se jedná o imunopatologicky podmíněný zánět vyvolaný reakcí matky na fetální antigeny. Charakteristickým histologickým nálezem je destruktivní zánět choriových klků, jehož dominantní komponentu tvoří mateřské cytotoxické T-lymfocyty. Stejně jako v předchozím případě hrozí i u této jednotky riziko rekurence [29]. Do diferenciální diagnózy vstupují i jednotky charakterizované difuzní či ložiskovou akumulací perivilózního fibrinoidu (tzv. maternal floor infarction, masivní depozita perivilózního fibrinoidu). Společným znakem těchto lézí je absence signifikantní zánětlivé celulizace [30]. SARS-CoV-2 placentitidu je rovněž nutné odlišit od jiných zánětů infekčního původu. Kromě bakterií z rodu Listeria může být zánět intervilózních prostor způsoben i řadou dalších mikroorganizmů, např. z rodu Escherichia, Campylobacter či Francisella. Mikroskopicky však u těchto zánětů nacházíme smíšenou zánětlivou celulizaci s převahou neutrofilních granulocytů [31].

V tomto článku jsme prezentovali dva případy SARS-CoV-2 placentitidy. Placenty v obou případech vykazovaly shodné histopatologické rysy. V prvním případě byla maternální infekce prokázána antigenním testem 14 dní před abortem, ve druhém případě uplynulo od pozitivního průkazu infekce PCR testem a porodu pouze 6 dní. Na základě těchto údajů lze předpokládat, že k závažnému postižení placenty může dojít velmi časně po infekci. Ani v jednom z prezentovaných případů nebyla u plodu ani u novorozence prokázána kongenitální infekce virem SARS-CoV-2. Jsme tedy přesvědčeni, že rozsáhlé postižení placentárního parenchymu vedlo k intrauterinní hypoxii, která v prvním případě způsobila nitroděložní odumření plodu a ve druhém případě významně přispěla k závažným perinatálním komplikacím, které vyžadovaly hospitalizaci na jednotce intenzivní péče.

Závěr

Ačkoli je infekce placenty virem SARS-CoV-2 poměrně vzácná, lze předpokládat, že se s ní budeme i nadále setkávat, a nelze vyloučit, že nové varianty viru by mohly vést k nárůstu počtu nových případů. Patogeneze této jednotky není v současné době plně objasněna a není rovněž jasné, proč dochází k tomuto zánětu placenty pouze v některých případech, a to i při mírném nebo dokonce asymptomatickém průběhu infekce u matky. Je třeba zdůraznit, že obávaný transplacentární přenos je vzácný a že fetální a perinatální komplikace jsou důsledkem poškození placenty. Otázkou rovněž zůstává, jaký bude mít SARS-CoV-2 placentitida vliv na postnatální vývoj novorozence. Při znalosti možných komplikací některých lézí doprovázených zvýšeným ukládáním perivilózního fibrinoidu lze vyslovit podezření, že i v tomto případě by mohlo docházet k poruchám neurologického vývoje.

ORCID autorky

M. Daumová 0000-0002-2241-1383

Doručeno/Submitted: 20. 12. 2021

Přijato/Accepted: 4. 1. 2022

MUDr. Magdaléna Daumová, Ph.D.

Šiklův ústav patologie

LF UK a FN Plzeň

Edvarda Beneše 1128/13

305 99 Plzeň

daumovam@fnplzen.cz

Zdroje

1. Wastnedge EA, Reynolds RM, van Boeckel SR et al. Pregnancy and COVID-19. Physiol Rev 2021; 101 (1): 303–318. doi: 10.1152/physrev. 00024.2020.

2. Jafari M, Pormohammad A, Sheikh Neshin SA et al. Clinical characteristics and outcomes of pregnant women with COVID-19 and comparison with control patients: a systematic review and meta-analysis. Rev Med Virol 2021; 31 (5): 1–16. doi: 10.1002/rmv.2208.

3. Juan J, Gil MM, Rong Z et al. Effect of coronavirus disease 2019 (COVID-19) on maternal, perinatal and neonatal outcome: systematic review. Ultrasound Obstet Gynecol 2020; 56 (1): 15–27. doi: 10.1002/uog.22088.

4. Richtmann R, Torloni MR, Oyamada Otani AR et al. Fetal deaths in pregnancies with SARS- -CoV-2 infection in Brazil: a case series. Case Rep Womens Health 2020; 27: e00243. doi: 10.1016/j.crwh.2020.e00243.

5. Watkins JC, Torous VF, Roberts DJ. Defining severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) placentitis. Arch Pathol Lab Med 2021; 145 (11): 1341–1349. doi: 10.5858/ arpa.2021-0246-SA.

6. Liu Z, Xiao X, Wei X et al. Composition and divergence of coronavirus spike proteins and host ACE2 receptors predict potential intermediate hosts of SARS-CoV-2. J Med Virol 2020; 92 (6): 595–601. doi: 10.1002/jmv.25726.

7. Wong YP, Khong TY, Tan GC. The effects of COVID-19 on placenta and pregnancy: what do we know so far? Diagnostics 2021; 11 (1): 94. doi: 10.3390/diagnostics11010094.

8. Baergen RN, Heller DS. Placental pathology in covid-19 positive mothers: preliminary findings. Pediatr Dev Pathol 2020; 23 (3): 177–180. doi: 10.1177/1093526620925569.

9. Shanes ED, Mithal LB, Otero S et al. Placental pathology in COVID-19. Am J Clin Pathol 2020; 154 (1): 23–32. doi: 10.1093/ajcp/aqaa089.

10. Kuhrt K, McMicking J, Nanda S et al. Placental abruption in a twin pregnancy at 32 weeks’ gestation complicated by coronavirus disease 2019 without vertical transmission to the babies. Am J Obstet Gynecol MFM 2020; 2 (3): 100135. doi: 10.1016/j.ajogmf.2020.100135.

11. Hecht JL, Quade B, Deshpande V et al. SARS-CoV-2 can infect the placenta and is not associated with specific placental histopathology: a series of 19 placentas from COVID--19-positive mothers. Mod Pathol 2020; 33 (11): 2092–2103. doi: 10.1038/s41379-020-06 39-4.

12. Menter T, Mertz KD, Jiang S et al. Placental pathology findings during and after SARS--CoV-2 infection: features of villitis and malperfusion. Pathobiology 2021; 88 (1): 69–77. doi: 10.1159/000511324.

13. Khong TY, Mooney EE, Ariel I et al. Sampling and definitions of placental lesions: Amsterdam placental workshop group consensus statement. Arch Pathol Lab Med 2016; 140 (7): 698–713. doi: 10.5858/arpa.2015-0225-CC.

14. Sharps MC, Hayes DJ, Lee S et al. A structured review of placental morphology and histopathological lesions associated with SARS- -CoV-2 infection. Placenta 2020; 101: 13–29. doi: 10.1016/j.placenta.2020.08.018.

15. Connors JM, Levy JH. COVID-19 and its implications for thrombosis and anticoagulation. Blood 2020; 135 (23): 2033–2040. doi: 10.1182/blood.2020006000.

16. Ashary N, Bhide A, Chakraborty P et al. Single-cell RNA-seq identifies cell subsets in human placenta that highly expresses factors driving pathogenesis of SARS-CoV-2. Front Cell Dev Biol 2020; 8: 783. doi: 10.3389/fcell.2020.00 783.

17. Ernst LM. Maternal vascular malperfusion of the placental bed. APMIS 2018; 126 (7): 551–560. doi: 10.1111/apm.12833.

18. Redline RW, Ravishankar S. Fetal vascular malperfusion, an update. APMIS 2018; 126 (7): 561–569. doi: 10.1111/apm.12849.

19. Schwartz DA, Baldewijns M, Benachi A et al. Chronic histiocytic intervillositis with trophoblast necrosis is a risk factor associated with placental infection from coronavirus disease 2019 (COVID-19) and intrauterine maternal-fetal severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) transmission in live-born and stillborn infants. Arch Pathol Lab Med 2021; 145 (5): 517–528. doi: 10.5858/arpa.2020-07 71-SA.

20. Chandrasekharan P, Vento M, Trevisanuto D et al. Neonatal resuscitation and postresuscitation care of infants born to mothers with wuspected or confirmed SARS-CoV-2 infection. Am J Perinatol 2020; 37 (8): 813–824. doi: 10.1055/s-0040-1709688.

21. Dong L, Tian J, He S et al. Possible vertical transmission of SARS-CoV-2 from an infected mother to her newborn. JAMA 2020; 323 (18): 1846–1848. doi: 10.1001/jama.2020. 4621.

22. Zamaniyan M, Ebadi A, Aghajanpoor S et al. Preterm delivery, maternal death, and vertical transmission in a pregnant woman with COVID--19 infection. Prenat Diagn 2020; 40 (13): 1759–1761. doi: 10.1002/pd.5713.

23. Vivanti AJ, Vauloup-Fellous C, Prevot S et al. Transplacental transmission of SARS-CoV-2 infection. Nat Commun 2020; 11 (1): 3572. doi: 10.1038/s41467-020-17436-6.

24. Schwartz DA, Dhaliwal A. Infections in pregnancy with COVID-19 and other respiratory RNA virus diseases are rarely, if ever, transmitted to the fetus: expiriences with coronaviruses, HPIV, hMPV and influenza. Arch Pathol Lab Med 202. doi: 10.5858/arpa.2020-0211-SA. Online ahead of print.

25. Libbrecht S, Van Cleemput J, Vandekerckhove L et al. A rare but devastating cause of twin loss in a near-term pregnancy highlighting the features of severe SARS-CoV-2 placentitis. Histopathology 2021; 79 (4): 674–676. doi: 10.1111/his.14402.

26. Taglauer E, Benarroch Y, Rop K et al. Consistent localization of SARS-CoV-2 spike glycoprotein and ACE2 over TMPRSS2 predominance in placental villi of 15 COVID-19 positive maternal-fetal dyads. Placenta 2020; 100: 69–74. doi: 10.1016/j.placenta.2020.08.015.

27. Facchetti F, Bugatti M, Drera E et al. SARS--CoV-2 vertical transmission with adverse effects on the newborn revealed through integrated immunohistochemical, electron microscopy and molecular analyses of Placenta. EBioMedicine 2020; 59: 102951. doi: 10.1016/ j.ebiom.2020.102951.

28. Patane L, Morotti D, Giunta MR et al. Vertical transmission of coronavirus disease 2019: severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 RNA on the fetal side of the placenta in pregnancies with coronavirus disease 2019-positive mothers and neonates at birth. Am J Obstet Gynecol MFM 2020; 2 (3): 100145. doi: 10.1016/ j.ajogmf.2020.100145.

29. Kim CJ, Romero R, Chaemsaithong P et al. Chronic inflammation of the placenta: definition, classification, pathogenesis, and clinical significance. Am J Obstet Gynecol 2015; 213 (Suppl D): S53–S69. doi: 10.1016/j.ajog.2015.08.041.

30. Katzman PJ, Genest DR. Maternal floor infarction and massive perivillous fibrin deposition: histological definitions, association with intrauterine fetal growth restriction, and risk of recurrence. Pediatr Dev Pathol 2002; 5 (2): 159–164. doi: 10.1007/s10024001-0195-y.

31. Heerema-McKenney A. Defense and infection of the human placenta. APMIS 2018; 126 (7): 570–588. doi: 10.1111/apm.12847.