Aktuální problematika COVID-19 z pohledu imunologa

Souhrn

COVID-19 je virové infekční onemocnění vykazující podobné znaky jako onemocnění SARS a MERS. Toto onemocnění, způsobené virem SARS-CoV-2, se vyznačuje poměrně rychlým šířením prostřednictvím symptomatických i asymptomatických nosičů, avšak nedosahuje nakažlivosti např. viru lidských spalniček. Odbornými studiemi byla popsána interakce viru SARS-CoV-2 s imunitním systémem člověka, což otevírá nové možnosti v prevenci a léčbě COVID-19.

Nepříznivým jevem doprovázejícím COVID-19 je vysoká medializace tohoto onemocnění. Ta vede k podněcování strachu a k masivnímu šíření dezinformací, zejména na sociálních sítích, jež ve svém důsledku mohou představovat stejně velkou hrozbu jako virus samotný, a to i s důsledky pro imunitní systém jinak zdravých lidí. Zatímco data o počtu úmrtí na COVID-19 jsou hojně sdílena médii i běžnou populací, data zaměřená na možnosti prevence, imunomodulace a léčby bývají diskutována pouze v odborných kruzích. Poskytujeme proto přehled základních vědeckých faktů o viru SARS-CoV-2 a jeho interakci s imunitním systémem.

Klíčová slova:

COVID-19 – SARS – chřipka – statistika – letalita – rizikové faktory – klinické projevy – vakcinace – imunomodulace – prevence – budoucnost

ÚVOD

COVID-19 je infekční onemocnění způsobené koronavirem SARS-CoV-2 (1). Svým klinickým průběhem, rychlostí šíření i genetickým profilem se významně podobá již známým závažným onemocněním SARS (severe acute respiratory syndrome) a MERS (Middle East respiratory syndrome) (2). COVID-19 má však oproti virům SARS a MERS i svá specifika zahrnující rychlejší šíření, nižší letalitu a vyšší mediální sledovanost (2, 3). Právě vysoká medializace tohoto onemocnění, a především sdílení nevědeckých dat na sociálních sítích vede k masivnímu šíření dezinformací, které ve svém důsledku mohou představovat stejně velkou hrozbu jako virus samotný (3). Poskytujeme proto přehled základních vědeckých faktů o viru SARS-CoV-2 a jeho interakci s imunitním systémem.

PŮVOD ONEMOCNĚNÍ

První evidovaný případ COVID-19, který se manifestoval jako pneumonie u pacienta ve městě Wu-chan v provincii Chu-pej v Číně, byl hlášený Světové zdravotnické organizaci (WHO) 31. prosince 2019 (4). V následujících dnech bylo zaznamenáno onemocnění u dalších pacientů a 9. ledna 2020 byl virus po předchozí izolaci a genetickém sekvenování identifikován a pojmenován (4, 5). Právě sekvenování virového genomu umožnilo odhalit vysokou míru shody mezi virem SARS-CoV-2 (původcem COVID-19), virem SARS-CoV (původcem SARS) a virem MERS (původcem onemocnění MERS). Míra shody SARS-CoV-2 na nukleotidové úrovni s virem MERS činí 50 % a s virem SARS-CoV až 79 % (2, 4). Nejvyšší shoda byla nalezena mezi virem SARS-CoV-2 a virem zvaným RaTG13-2013, který se vyskytuje u netopýrů a sdílí s původcem COVID-19 až 96 % genomu (4). Výsledky světových vědeckých studií interpretované na základě komplexních diagnostických analýz nyní jasně definují původ viru SARS-CoV-2 ve zvířeti, a COVID-19 lze tedy nazvat zoonózou, tj. onemocněním přeneseným ze zvířete na člověka. V tomto kontextu je vhodné se poohlédnout i za onemocněními SARS a MERS.

Onemocnění SARS vzniklo přenesením viru z netopýra přes cibetku na člověka, MERS pak přenesením viru z netopýra přes velblouda na člověka (4, 6). Právě identifikace intermediárního hostitele umožnila u onemocnění MERS vytvářet nejprve vakcíny proti replikaci viru ve velbloudím hostiteli, což následně zamezilo dalšímu přenosu viru na člověka. Výroba vakcín v oblasti veterinární medicíny je z hlediska schvalování rychlejší než výroba vakcín lidských. I z tohoto důvodu bylo nezbytné identifikovat intermediárního hostitele u onemocnění COVID-19.

Dnes se zdá jako vysoce pravděpodobné, že virus SARS-CoV-2 má původ také u netopýrů (7). 7. února 2020 byl pak na tiskové konferenci oznámen intermediární hostitel pro SARS-CoV-2, kterým je nejspíše luskoun ostrovní (Manis javanica), hmyzožravý savec žijící v jižní Asii (4). Přesný mechanismus prvního případu přenosu viru na člověka není doposud znám. Z epidemiologických údajů o prvních infikovaných pacientech je však zřejmé, že více než polovina (27 osob ze 41) nakažených měla souvislost s návštěvou tržiště s mořskými plody a živými zvířaty ve Wu-chanu (2).

ŠÍŘENÍ VIRU A RIZIKA ÚMRTÍ

Od prvního popsaného případu COVID-19 došlo do 2 měsíců k rozšíření onemocnění do více než 100 zemí světa (4). 30. ledna vyhlásila WHO globální stav zdravotní nouze (PHIEC) a 12. března 2020 bylo onemocnění COVID-19 prohlášeno za pandemii (8). Od prvních případů COVID-19 se nákaza rozšířila významně rychleji, než se v minulosti šířila nákaza SARS a MERS. Schopnost šíření je definována tzv. reprodukčním číslem (R_o). Reprodukční číslo vyjadřuje počet osob, které jsou nakaženy od jednoho nemocného člověka. Pro COVID-19 bylo četnými vědeckými studiemi i WHO vyhlášeno průměrné R_o 1,4–3,9 (9), což značí vyšší nakažlivost než u SARS (10), MERS (2) či chřipky (11), ovšem nižší nakažlivost, než mají spalničky (12), jejichž nositel má potenciál nakazit 12–18 osob. U chřipky je též nutno dodat, že její inkubační doba je výrazně kratší (1–4 dny) než u COVID-19 a právě šíření nákazy COVID-19 prostřednictvím asymptomatických pacientů má za následek vysoce nakažlivou povahu tohoto onemocnění.

První případ COVID-19 v České republice byl hlášený 1. 3. 2020. Ke dni 10. 5. 2020 bylo provedeno 306 409 testů, počet osob s prokázaným onemocněním činil 8123 (data převzata od Ministerstva zdravotnictví ČR). Takto intenzivní plošný screening doposud u jiného infekčního onemocnění nebyl realizován.

Z epidemiologického hlediska je v České republice zajímavé srovnání s chřipkou, neboť v období chřipkové epidemie v roce 2019, které trvalo 6 kalendářních týdnů, bylo praktickými lékaři v České republice hlášeno 996 tisíc osob s chřipkou, což odpovídá světovým statistikám (10 % populace). Toto číslo je však hrubě orientační především z toho důvodu, že řada pacientů s chřipkou lékaře nevyhledá, a není tedy na přítomnost viru testována (data převzata od Státního zdravotního ústavu).

Inkubační doba COVID-19 činí průměrně 2–11 dní a přenos se předpokládá výhradně kapénkovou cestou, ale existují i záznamy o možném přenosu fekálně-orální cestou. Smrtnost/letalita (CFR – case fatality rate) onemocnění COVID-19, tedy podíl osob, které zemřou na dané onemocnění, vzhledem k celkovému počtu nakažených, se pohybuje v rozmezí 2–4 % (2, 4). Termín smrtnost bývá obzvláště v médiích mylně zaměňován za termín úmrtnost, který značí procento zemřelých vzhledem k počtu osob v populaci. Podíváme-li se na příbuzná onemocnění, pak smrtnost onemocnění SARS činila 9,14 % a u MERS až 34,4 % (2, 13). Nejčastějšími příčinami úmrtí v souvislosti s onemocněním COVID-19 jsou syndrom akutní dechové tísně (ARDS), sepse a virová kardiomyopatie (9, 10, 22). V České republice bylo ke dni 9. 5. 2020 hlášeno 273 úmrtí souvisejících s infekcí COVID-19 (data převzata od Ministerstva zdravotnictví ČR), což by při neměnném trendu mohlo činit ročně okolo 1400 úmrtí. Počet úmrtí v souvislosti s chřipkou se ročně v České republice odhaduje okolo 1500 osob (data převzata od SZÚ), nicméně nejčastější příčinou úmrtí v ČR zůstávají kardiovaskulární onemocnění (ročně okolo 48 tisíc osob) a nádorová onemocnění (ročně okolo 28 tisíc osob). Úmrtí spojená s duševními chorobami zahrnují ročně více než 1600 osob (převzato od Českého statistického úřadu, údaje pro rok 2018).

Jako hlavní rizikové faktory úmrtí doprovázejících COVID-19 byla stanovena systémová onemocnění – hypertenze, diabetes mellitus a obezita (14). Dalším významným faktorem je vysoký věk pacienta a porucha koagulace s vysokou hodnotou D-dimerů (> 1 µg/ml) (15). Smrtnost byla zaznamenána především ve věkových skupinách nad 70 let a u pacientů s preexistujícími komorbiditami. Ve věkové skupině nad 80 let je riziko úmrtí na COVID-19 až 14,8 %, zatímco ve věkových skupinách 60–69 let je riziko úmrtí 3,6 % a ve věkové skupině do 9 let je prakticky nulové (16). Studie zaměřené na souvislost nádorového onemocnění s těžším průběhem COVID-19 se rozcházejí. Někteří autoři označují přítomnost malignity, a obzvláště karcinomu plic, za rizikový faktor pro těžký průběh či úmrtí na infekci COVID-19, avšak přiznávají vliv vysokého věku a kouření, které se na vzniku nádorového onemocnění podílí (17). Jiní autoři toto tvrzení odmítají a nádorovou chorobu za rizikový faktor nepovažují (18). Zvýšenou vnímavost k viru může v každém případě ovlivnit probíhající léčba, zejména chemoterapie.

CHARAKTERISTIKA VIRU A JEHO DIAGNOSTIKA

SARS-CoV-2 je novým virem z rodiny Coronaviridae (2, 4). Jedná se o ssRNA (single-strand RNA) virus, jehož genom se pohybuje okolo 30 kb. Těsně po identifikaci nesl název 2019-nCoV a byl evidován jako 7. koronavirus schopný infikovat člověka (19). Oficiální název SARS-CoV-2 byl ustanoven po genetickém sekvenování a objasnění vysoké míry genetické shody s virem SARS-CoV způsobujícím lidské onemocnění SARS. Virus zvaný RaTG13-2013, který byl izolován z krve netopýra a disponuje až 96% genetickou homologií, představuje na nukleotidové úrovní zatím geneticky nejbližší virus SARS-CoV-2 (4). Pro vstup do buňky virus využívá tzv. spike protein (S-protein), který se váže na receptor ACE2 (angiotenzin konvertující enzym 2) (7), viz dále.

Diagnostika se opírá o laboratorní vyšetření indikované u pacienta s podezřením na COVID-19. Důvodem k podezření na COVID-19 nákazu je soubor typických klinických příznaků (viz dále) či anamnéza prokázaného kontaktu s COVID-19-pozitivním pacientem bez přítomnosti adekvátních ochranných pomůcek. Základní diagnostickou metodou je RT-PCR (reverzní transkripční polymerázová řetězová reakce v reálném čase), která umožní přímý průkaz virové RNA v nazofaryngeálním či orofaryngeálním stěru nebo ve sputu (20). Pouze diagnostika pomocí RT-PCT umožňuje s vysokou specifitou i senzitivitou detekovat nákazu i u zcela asymptomatických osob. Dle WHO není doporučeno jako základní diagnostiku využívat serologické testování. Specifické IgM mohou být detekovány až po několik dnů probíhajícím onemocnění a není doposud známo, zda titr protilátek koreluje s tíží onemocnění (20). Dalšími laboratorními metodami, jež lze k detekci viru využít, jsou genomové sekvenování nebo metody CRISPR (21).

Pomocnými diagnostickými metodami v klinické praxi jsou zobrazovací metody, zejména rtg a CT hrudníku (22), dále krevní obraz a biochemické vyšetření s nálezem lymfopenie, leukocytózy či leukopenie, zvýšené sedimentace a zvýšených parametrů zánětu, především CRP a IL-6 současně při nízké hodnotě prokalcitoninu (2, 7). Hodnota CRP, IL-6 i prokalcitoninu pak může být značně ovlivněna možnou nasedající bakteriální infekcí. Četné studie též upozorňují na elevaci D-dimerů (viz výše).

KLINICKÉ A LABORATORNÍ PROJEVY

Zkušenosti s pandemií COVID-19, která probíhá od ledna 2020, umožnily lékařským institucím pozorovat a jasně popsat klinické projevy onemocnění COVID-19. Existují typické i atypické manifestace tohoto onemocnění a tato různorodost projevů zdůrazňuje závislost onemocnění na individuální kondici jedince. Třemi nejčastějšími příznaky COVID-19 onemocnění jsou horečka, únava a suchý kašel. Mezi dalšími klinickými manifestacemi byly popsány bolest svalů, dušnost, ztráta čichu, nevolnost, zvracení a průjem. Zatímco průjem byl v minulosti zcela typickým klinickým projevem doprovázejícím SARS, u onemocnění COVID-19 se nejedná o běžný symptom.

Z celkového počtu nemocných s COVID-19 vyvine 81 % pacientů lehké symptomy, 14 % má vážnější průběh onemocnění a jen 5 % dospěje do kritického stavu (2, 4). Nejzávažnějším klinickým průběhem je progrese onemocnění k ARDS s nutností kyslíkové i oběhové podpory (22). Z diagnostických nálezů je důležité brát zřetel především na přítomnost virové pneumonie na CT plic a na lymfopenii doprovázející výše zmíněné symptomy.

Dong et al. upozorňují na 11 různých klinických manifestací COVID-19, přičemž zvýšenou pozornost si žádá především průběh zcela asymptomatický při pozitivním RT-PCR na SARS-CoV-2, dále průběh připomínající tonzilitidu s negativním nálezem na CT plic, normálním nálezem v krevním obrazu, avšak pozitivitou SARS-CoV-2 potvrzenou RT-PCR, nebo průběh s negativním RT-PCR na SARS-CoV-2, avšak s CT prokázanou pneumonií, přítomností kašle a pozitivními IgM protilátkami proti SARS-CoV-2 (22).

COVID-19 A IMUNITNÍ SYSTÉM

COVID-19 je primárně respirační onemocnění, které se projevuje postižením dýchacích cest a je u většiny pacientů spojeno s mírnými symptomy. Symptomatologická různorodost zdůrazňuje vliv individuální imunity na průběh onemocnění. Interakce imunitního systému se SARS-CoV-2 jsou evidentní. U většiny pacientů dochází k lymfopenii a elevaci CRP. Zaznamenána byla též významná produkce prozánětlivých cytokinů, jako jsou TNF-α, IL-6 a další. Jev zvaný cytokinová bouře, který byl popisován u infekcí SARS a MERS, se tedy může podílet i na patogenezi COVID-19 (7, 24).

SARS-CoV-2 vstupuje do buněk prostřednictvím receptoru ACE2, který se nachází především v plicních alveolech, kde má vysokou expresi na epitelových buňkách (pneumocytech II. typu) (7). Další tkáně s vysokou expresí ACE2 jsou ledviny, střeva a cévy, nízká exprese je potom na některých imunitních buňkách. Byla popsána přímá schopnost koronaviru SARS-CoV-2 replikovat se v makrofázích a T buňkách. Tento mechanismus byl popsán jako klíčový v patogenezi COVID-19, ovšem není jisté, jaký podíl zde sehrává receptor ACE2 a jaký podíl sehrávají jiné buněčné receptory (2, 4).

Je známo, že ve vztahu k imunitnímu systému je RNA virus, jakým je SARS-CoV-2, rozeznáván jako molekula asociovaná s patogenem, takzvaný PAMP (pathogen-associated molecular pattern). Tento PAMP se váže na buněčné receptory, a to především na TLR3, TLR7 a na cytosolový RNA senzor. Vazba spouští vnitrobuněčnou signalizaci přes molekuly NF-κB a IRF3, což má za následek spuštění odpovědi spojené s tvorbou interferonů I. typu (2). Interferony jsou posléze zodpovědné za tlumení virové replikace a diseminace. Stejně jako u onemocnění SARS, dochází u COVID-19 k opožděnému spuštění odpovědi IFN I. typu, a tím k oslabení imunity v časných fázích infekce. Předpokládá se, že právě minimální postižení dětské populace virem COVID-19 je způsobeno vysokou efektivitou přirozené imunitní odpovědi (innate immune response) u dětí.

Klíčovou úlohu v boji proti SARS-CoV-2 má tzv. T_H1-buněčná odpověď vedoucí k produkci cytotoxických CD8 T buněk (2, 24). Dle studií právě zvýšená aktivace CD8 T buněk a jejich zvýšená schopnost produkce perforinů a granzymů předchází rozvoji symptomů COVID-19. Naopak rekonvalescenci doprovází u pacientů zvýšené zastoupení populace T_H folikulárních buněk (25).

Podíl na eliminaci viru může mít i protilátková odpověď zprostředkovaná B buňkami (viz výše). Právě dynamika tvorby protilátek umožňuje u většiny virových infekcí upřesnit diagnózu pacienta, ovšem v případě COVID-19 vykazuje tato dynamika vysokou interindividuální variabilitu. 8.–15. den nákazy je senzitivita detekce protilátek relativně vysoká. Přibližně u 94 % pacientů jsou pozorovány protilátky třídy IgM ještě 15. den od nákazy a u 79 % pacientů jsou rovněž detekovatelné protilátky třídy IgG 15. den. U některých pacientů s onemocněním COVID-19 byla pozorována takřka souběžná tvorba IgM i IgG protilátek. Detekce protilátek do 7. dne je možná jen u malého procenta pacientů, a v diagnostice se proto upřednostňuje detekce viru pomocí PCR (26).

Přesný mechanismus, jakým virus uniká T a B buňkám, doposud není popsán, předpokládá se však, že SARS-CoV-2 je stejně jako virus MERS vysoce efektivní při napadání antigen prezentujících buněk a snižování jejich povrchových molekul (MHC II. třídy) (2).

PREVENCE, LÉČBA A VAKCINACE

Preventivní opatření, jejichž dodržování zamezí dalšímu šíření COVID-19, lze rozdělit na populační a individuální. Populační opatření byla navržena ze strany WHO a zahrnují především mytí rukou a povrchů, správné užívání dezinfekce a ochranných pomůcek a izolaci nakažených osob s lehkým průběhem onemocnění po dobu trvání nákazy (27). Speciální opatření se pak týkají zdravotnického personálu a zacházení s komplikovanými pacienty s COVID-19 (28).

V rámci individuální prevence je nezbytné především podporovat funkci imunitního systému. Z nefarmakologických přístupů je vhodná přiměřená fyzická aktivita, nutričně vyvážená a pestrá strava, adekvátní množství spánku a minimalizace stresových podnětů (29). Proto se šíření dezinformací kolem pandemie koronavirem vyvolávajících neadekvátní strach a úzkost může neblaze podepsat na imunitě jedinců, stejně jako stresující důsledky některých opatření, jako je např. ztráta zaměstnání.

Některé zdroje u pacientů s COVID-19 popisují nízkou hladinu vitaminu D. Protože současná pandemie probíhá v zimních měsících, může být nízká hladina vitaminu D fyziologicky snížená na konci zimního období, přinejmenším na severní polokouli. Vzhledem k nepochybnému imunomodulačnímu účinku vitaminu D je jeho substituce na místě zejména u starších osob, které obvykle trpí hypovitaminózou D. Stejně tak je třeba dbát na dostatečný přívod vitaminu C, nejlépe v přirozené formě (ovoce, zeleniny). Účinek podávání vysokých intravenózních dávek vitaminu C v léčbě či prevenci COVID-19 však nebyl vědecky prokázán.

Pokud jde o imunomodulační preparáty, které byly již testovány pro léčbu COVID-19, stojí za zmínku tocilizumab, monoklonální protilátka proti receptoru IL-6, jehož podání má především zmírnit projevy syndromu uvolnění cytokinů (CRS), který se pravděpodobně podílí na patogenezi závažného průběhu COVID-19 (30). Mezi testované imunomodulační léky dále patří sarilumab a interferon alfa (31).

Potenciálně efektivním přístupem by mohlo být též podání intravenózních imunoglobulinů připravených z plazmy dárců, kteří úspěšně prodělali COVID-19 a jsou již zdraví. Předpokladem této imunomodulace je přenos specifických IgG protilátek do krve příjemce (32). Preparáty typu transfer faktorů nebyly v souvislosti s COVID-19 doposud testovány. K prevenci i léčbě COVID-19 je některými lékaři doporučován preparát inosin pranobex, který se užívá k prevenci a léčbě rekurentních virových onemocnění (33).

Kauzální léčba COVID-19 spočívá v podávání antivirotik cílících na samotný virus SARS-CoV-2. Nejslibnějším takto působícím preparátem se jeví být remdesivir, který nyní bude vstupovat do III. fáze klinické studie a v in vitro modelech inhibuje virus SARS-CoV-2 na mnoha úrovních (31). Částečný protivirový a imunomodulační efekt u pacientů s COVID-19 se předpokládá také u antimalarik chlorochinu a hydroxychlorochinu, jež prokazují účinnost v in vitro modelech (31); podle jedné studie lze účinek umocnit současným podáváním azithromycinu (31). Dalšími slibnými preparáty, které jsou nyní předmětem studií, jsou lopinavir a ritonavir. Glukokortikoidy pro léčbu virové pneumonie doporučeny nejsou, lze je však užít v případě rozvoje ARDS (31).

Již 2 týdny po propuknutí epidemie COVID-19 byly zahájeny snahy o vývoj protivirové vakcíny, která by populaci před tímto onemocněním chránila. 2 měsíce poté pak soutěžilo již více než 37 biofarmaceutických firem o vytvoření profylaktické vakcíny proti COVID-19 (34). Řadu zkušeností je přitom možné čerpat z metodik užitých pro výrobu vakcín proti SARS a MERS. V preklinických a klinických studiích jsou nyní především DNA vakcíny, RNA vakcíny, subjednotkové vakcíny, celovirionové vakcíny a nanočásticové vakcíny. V boji proti SARS a MERS vykazovaly nejvyšší účinnost DNA vakcíny (NTC03721718) a stejně tak v případě viru Zika byla první účinnou vakcínou DNA vakcína, která vstoupila do klinických studií necelý rok od vypuknutí epidemie (35). Spekulace na sociálních sítích otevřely téma možnosti vakcinace proti chřipce za účelem prevence COVID-19; tato myšlenka však byla WHO vyvrácena (36).

BUDOUCNOST ONEMOCNĚNÍ COVID-19

Odborníci diskutují o budoucnosti COVID-19. Jedním ze scénářů je jeho rozšíření v celé lidské populaci a jeho následné kompletní vymizení tak, jako tomu bylo u onemocnění SARS. Dalším scénářem je eradikace viru pomocí profylaktické vakcinace a v neposlední řadě může tak jako ostatní koronaviry nebo chřipka získat sezónní charakter. Není doposud objasněno, zda bude šíření COVID-19 ovlivněno ročním obdobím a teplotními změnami (4). To, že současná pandemie bude mít nedozírné socioekonomické a kulturní důsledky, je však již dnes nepochybné.

Čestné prohlášení

Autoři práce prohlašují, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku nejsou ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Zuzana Střížová,

Ústav imunologie 2. LF UK a FN Motol

V Úvalu 84, 150 06  Praha 5

Tel.: 604 712 471

e-mail: zuzana.strizova@fnmotol.cz