Lipitenzia: nové možnosti kombinovanej liečby

Souhrn

Aterosklerózou podmienené kardiovaskulárne (KV) ochorenia predstavujú hlavnú príčinu morbidity a mortality. Medzi najdôležitejšie ovplyvniteľné rizikové faktory aterosklerózy patria artériová hypertenzia a dyslipidémia. Ich súčasný výskyt možno označiť termínom „lipitenzia“. Prítomnosť lipitenzie má multiplikatívny efekt na KV-riziko, preto v prípade súčasnej liečby artériovej hypertenzie a dyslipidémie možno očakávať významný synergický pokles KV-rizika. Ramipril ako predstaviteľ skupiny ACE-inhibítorov (ACEi) a rosuvastatín sú široko používané na liečbu artériovej hypertenzie a dyslipidémie. Použitie novej fixnej kombinácie ramiprilu a rosuvastatínu (Rosuramlon) môže viesť k zlepšeniu adherencie k liečbe a významnejšiemu poklesu KV-rizika. Rosuramlon je vhodný u pacientov s ľahkou a stredne ťažkou artériovou hypertenziou a dyslipidémiou a je ho možné kombinovať s ďalšími antihypertenzívami a hypolipidemikami.

Klíčová slova:

artériová hypertenzia – dyslipidémia – fixná kombinácia – lipitenzia – ramipril – rosuvastatín

Epidemiológia artériovej hypertenzie a dyslipidémie

Aterosklerózou podmienené kardiovaskulárne ochorenia (KVO) predstavujú celosvetovo hlavnú príčinu morbidity a mortality. Podľa údajov Svetovej zdravotníckej organizácie v roku 2019 boli zodpovedné za 16 % (8,9 milióna) úmrtí na celom svete. Navyše, KVO za posledných 20 rokov zaznamenali najvyšší nárast zo všetkých príčin mortality, a to až o 2 milióny oproti roku 2000 [1]. Analýza projektu Global Burden of Disease preukázala, že celková prevalencia kardiovaskulárnych (KV) príhod sa bude ďalej zvyšovať zo súčasných 1 655 na 100 000 obyvateľov na 1 845 v roku 2030 [2]. Tento trend je spôsobený starnutím populácie, ako aj nárastom výskytu obezity, diabetes mellitus a metabolického syndrómu a možného vplyvu niektorých novších rizikových faktorov (kyselina močová) [3].

Hlavnou príčinou vzniku KVO je ateroskleróza, na rozvoji ktorej sa podieľajú viaceré rizikové faktory. Podľa štúdie INTERHEART sú najčastejšími ovplyvniteľnými rizikovými faktormi pre KV-príhody artériová hypertenzia, dyslipidémia, fajčenie tabakových výrobkov, diabetes mellitus, obezita, fyzická inaktivita a ďalšie; medzi neovplyvniteľné rizikové faktory patrí najmä vek, mužské pohlavie a genetická záťaž v rodine, na ktorú môže poukazovať aj predčasný výskyt KVO u rodičov v nižšom veku [4,5]. Tie isté faktory sú zodpovedné aj za vznik väčšiny cerebrovaskulárnych príhod (CMP – cievna mozgová príhoda), čo potvrdila štúdia INTERSTROKE [6].

Rizikové faktory sa zriedkavo vyskytujú izolovane; súčasný výskyt viacerých rizikových faktorov je typický pre pacientov s KV-príhodami [5]. Súčasný výskyt artériovej hypertenzie a dyslipidémie je natoľko častý, že sa pre túto kombináciu začal používať pojem „lipitenzia“. Podľa štúdie i-SEARCH, ktorá sledovala 17 092 pacientov liečených na artériovú hypertenziu v 26 rôznych krajinách, až 40–60 % malo súčasný výskyt zvýšenej hladiny LDL-cholesterolu (LDL-C) [7]. Prieskum autorov Thomas et al na 108 859 mužoch a ženách, ktorí absolvovali preventívnu prehliadku v IPC Center v Paríži, ukázal, že až 25,1 % vyšetrených mužov a 11,5 % vyšetrených žien malo súčasne artériovú hypertenziu a dyslipidémiu, pričom u mužov hypertonikov bol výskyt dyslipidémie až 70 %, čo predstavovalo 2-násobok oproti mužom s normálnymi hodnotami krvného tlaku. U žien bol tento rozdiel až 3-násobný [8]. Podobné výsledky boli pozorované aj v talianskej štúdii PAMELA [9].

Dáta z Českej a Slovenskej republiky bohužiaľ nie sú oveľa povzbudivejšie: údaje z českej štúdie Czech post-MONICA, v ktorej bolo sledovaných 2 508 pacientov vo veku 40–65 rokov, ukázali výskyt hypertenzie u 52 % súboru a súčasný výskyt lipitenzie u 30 % vyšetrených pacientov [10]. V štúdiách TELMISTAR realizovaných na Slovensku, do ktorých boli zapojení pacienti s artériovou hypertenziou, 58,4 % pacientov nedosahovalo cieľové hodnoty pre celkový cholesterol (T-C – Total Cholesterol) a až 78,7 % pacientov nedosahovalo cieľové hodnoty pre LDL-C [11]. Retrospektívna štúdia autorov Tóth a Pella, ktorá spracovala (na slovenské pomery nevídaných) 220 657 záznamov vyšetrení LDL-C 72 039 pacientov v sekundárnej prevencii KV-príhod, zistila, že až vyše 90 % pacientov vo veľmi vysokom KV-riziku nedosahovalo cieľové hodnoty pre LDL-C [12].

Patofyziológia lipitenzie

Artériová hypertenzia a dyslipidémia spúšťajú v organizme kaskádu patofyziologických pochodov, ktoré vedú k rozvoju endotelovej dysfunkcie. Cievny endotel je hlavným regulačným orgánom pre cievnu homeostázu, pričom pri chronickej patologickej aktivácii u pacientov s hypertenziou a dyslipidémiou sa iniciuje kaskáda zápalových mechanizmov, ktoré potencujú proaterogénne prostredie a vedú k rozvoju a progresii aterosklerotických plátov v koronárnych, cerebrálnych aj periférnych artériách, čo môže mať za následok vznik KV-príhod [13]. Niektoré z týchto mechanizmov boli popísané v experimentálnych štúdiách. Dyslipidémia zvyšuje aktivitu tkanivového renín-angiotenzín-aldosterónového systému (RAAS), ktorý má jednoznačne dokázaný vzťah k patofyziológii a rozvoju artériovej hypertenzie. Nadprodukcia angiotenzínu II pri artériovej hypertenzii vedie ku aktivácii endotelovej NADPH-oxidázy, ktorá produkuje voľné kyslíkové radikály (superoxidový anión); tie následne môžu katalyzovať vznik oxidovaných LDL-častíc, ktoré prenikajú subendoteliálne a vedú k rozvoju aterosklerózy. Poškodená cievna stena je potom citlivejšia na vazopresory [14,15]. Superoxidový anión okrem toho znižuje produkciu oxidu dusnatého (NO), ktorý naopak predstavuje významný protektívny faktor [16]. Dyslipidémia taktiež spôsobuje porušenie membrán v bunkách obličiek s následnou retenciou sodíka a vzostupom krvného tlaku [17]. Pozornosť sa venuje aj aterosklerotickému poškodeniu v oblasti karotických teliesok, ktoré sú zodpovedné za snímanie výšky krvného tlaku (baroreceptory); ich dysfunkcia vedie ku chronicky zvýšenej aktivite sympatikového nervového systému a rozvoju artériovej hypertenzie [18].

Vplyv lipitenzie na KV-riziko

Je dôležité si uvedomiť, že súčasná prítomnosť viacerých rizikových faktorov, ako sú artériová hypertenzia a dyslipidémia, KV-riziko nesčítava, ale znásobuje [19]. Dáta z veľkej americkej epidemiologickej štúdie MRFIT (Multiple Risk Factor Interventional Trial), ktorá sledovala 202 620 mužov v strednom veku, ukázali, že riziko adjustované na vek pre KV-mortalitu bolo 10-násobne vyššie pre mužov, ktorí mali najvyššie hodnoty podľa kvintilov krvného tlaku a cholesterolu, v porovnaní s mužmi vyskytujúcimi sa v prvom kvintile hodnôt týchto faktorov [20]. Tieto výsledky reflektujú aj viaceré skórovacie systémy pre pacientov s KV-rizikovými faktormi, z ktorých sa na Slovensku odporúča používať systém SCORE. Európska kardiologická spoločnosť (ESC – European Society of Cardiology) publikovala novú verziu Odporúčaní o KV-prevencii v roku 2021, v ktorých je uvedená nová verzia tabuliek SCORE pre výpočet 10-ročného rizika fatálnych aj nefatálnych KV-príhod pre pacientov v primárnej prevencii. Na výpočet rizika sa použije vek a pohlavie pacienta, prítomnosť fajčenia, výška krvného tlaku a hodnota nonHDL-cholesterolu [5].

Multiplikatívny efekt hypertenzie a dyslipidémie na riziko KV-príhod zároveň naznačuje, že súčasné zníženie krvného tlaku a úprava dyslipidémie bude viesť k vyššiemu poklesu KV-rizika, ako by bol súčet poklesov rizík pri úprave rizikových faktorov samostatne (schéma 1) [21]. Dosiahnutie cieľových hodnôt krvného tlaku a lipidov sa odporúča u pacientov v primárnej aj sekundárnej prevencii KV-príhod [5].

Terapeutické možnosti pri manažmente lipitenzie

Medicína založená na dôkazoch ukazuje na základe veľkého množstva prospektívnych intervenčných štúdií, že včasná liečba artériovej hypertenzie významne znižuje KV-morbiditu aj mortalitu v primárnej i sekundárnej prevencii aterosklerózou podmienených KVO, ale aj riziko hemoragických cievnych mozgových príhod (CMP), srdcového a obličkového zlyhávania a fibrilácie predsiení [22]. Keďže kľúčovú úlohu pri spoločnom výskyte artériovej hypertenzie a dyslipidémie zohráva renín-angiotenzín-aldosterónový systém (RAAS), je zrejmé, že liekmi prvej voľby artériovej hypertenzie u pacientov s dyslipidémiou budú ACE-inhibítory (ACEi) alebo blokátory receptorov AT1 pre angiotenzín II (ARB – Angiotensin Receptor Blockers/sartany). Ich efekt popisuje schéma 2. Výhodu pre ACEi môže predstavovať ich súčasný efekt na pokles hladiny ARB, ako aj inhibícia degradácie bradykinínu, čo vedie k ďalšiemu zvýšeniu hladiny protektívneho NO [23].

Interakcia medzi artériovou hypertenziou a dyslipidémiou bola preukázaná vo viacerých klinických štúdiách s ACEi. V štúdii SMILE (Survival of Myocardial Infarction Long-term Evaluation), v ktorej bolo sledovaných 1 500 pacientov s akútnym infarktom myokardu liečených zofenoprilom, pacienti so súčasným výskytom dyslipidémie mali viac ako 2-násobný pokles fatálnych aj nefatálnych KV-príhod oproti pacientom bez dyslipidémie [24]. Štúdie QUIET (Quinapril Ischemic Events Trial) a TREND (Trial on Reversing Endothelial Dysfunction) preukázali významnejší pokles progresie aterosklerózy u pacientov s vyššími hodnotami LDL-C [25].

Statíny v súčasnosti predstavujú základný kameň liečby dyslipidémie [5]. Keďže cholesterol je v súčasnej dobe považovaný za najkauzálnejší rizikový faktor pre aterosklerózu a jej komplikácie [27], primárnym cieľom liečby dyslipidémie je hladina LDL‑C stanovená podľa stupňa závažnosti celkového KV-rizika [5]. Na základe množstva statínových štúdií vykonaných za posledných viac ako 30 rokov majú statíny v sekundárnej i primárnej prevencii ASKVO najvyššiu úroveň dôkazov a najvyššiu triedu odporúčaní (A-I) [5,28]. Metaanalýza Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration, ktorá zahŕňala vyše 170 000 pacientov z 26 randomizovaných klinických štúdií, preukázala, že pokles hladiny LDL-C o 1 mmol/l vedie v priebehu 5 rokov k zníženiu výskytu závažných KV-príhod o 22 % a celkovej mortality o 10 % [29].

Najmodernejšie a najviac používané statíny v súčasnej dobe sú atorvastatín a rosuvastatín. Ich účinok na zníženie koncentrácie cholesterolu je porovnateľná v ich ekvivalentných dávkach: 20 mg atorvastatínu zodpovedá 10 mg rosuvastatínu a pod [30,31] (tab. 1). Statíny majú okrem efektu na LDL-C tiež viaceré pleiotropné účinky, medzi ktoré patrí aj znižovanie krvného tlaku. Efekt statínov na krvný tlak bol popísaný vo viacerých observačných štúdiách [32–35], čo potvrdila aj metaanalýza autorov Briasoulis et al [36]. Napriek tomu, že neexistujú randomizované prospektívne štúdie, ktoré by sledovali vplyv statínov na zmenu krvného tlaku ako primárneho ukazovateľa štúdie, existujú viaceré dôkazy, že statíny v kombinácii s ACEi majú synergický antihypertenzívny efekt [37,38].

Výhody súčasnej liečby oboch zložiek lipitenzie

U pacientov so súčasným výskytom artériovej hypertenzie a dyslipidémie je vhodné začať liečbu oboch rizikových faktorov naraz [5]. Okrem synergického efektu na pokles KV-rizika (súčasný pokles krvného tlaku a hladiny cholesterolu o 10 % vedie k poklesu rizika vzniku KV-príhod až o 45 %), má súčasná iniciácia liečby aj pozitívny vplyv na adherenciu (počet užitých dávok lieku za dané obdobie) k liečbe (obr. 1), [21]. Chapmanova štúdia na 8 406 pacientoch preukázala, že pacienti, u ktorých bol rozdiel v nasadení antihypertenzívnej a hypolipidemickej liečby menej ako 30 dní, mali o 34 % vyššiu adherenciu k liečbe oproti pacientom, u ktorých bol časový posun v nasadení jednotlivých liekov väčší [39].

V prípade, že pacienti sú liečení súčasne antihypertenzívom (ACEi) aj statínom, je možné zlúčiť oba prípravky do jednej tablety. Využitie fixnej kombinácie vedie taktiež k vyššej adherencii k liečbe, čo je dôležité pre dlhodobé zníženie rizika KV-príhod [40]. Austrálska štúdia Simonsa et al preukázala, že prerušenie liečby počas 12 mesiacov pri užívaní fixnej kombinácie bolo zaznamenané u 34 % pacientov, zatiaľ čo pri 2 samostatných tabletách až u 57 % pacientov. Medián perzistencie k liečbe bol u fixnej kombinácie 42 mesiacov, pri oddelených tabletách iba 7 mesiacov. To malo efekt aj na 4-ročnú mortalitu: pri fixnej kombinácii s lepšou perzistenciou k liečbe dosiahla mortalita 8 %, zatiaľ čo pri oddelených tabletách až 18 % [41].

Rosuramlon: nová fixná kombinácia ramiprilu a rosuvastatínu

Rosuramlon predstavuje novú fixnú kombináciu rosuvastatínu a ramiprilu, ktorá bude k dispozícii pre slovenských pacientov; v Českej republike už s touto kombináciou majú skúsenosti viacerí lekári i pacienti [42]. Podobne ako pri iných fixných kombináciách, aj Rosuramlon bude k dispozícii vo viacerých dávkach (tab. 2). Ako rosuvastatín, tak aj ramipril sú indikované u pacientov k prevencii a liečbe KV-príhod.

Účinok rosuvastatínu bol sledovaný vo viac ako 20 klinických štúdiách integrovaných do programu GALAXY. Z tohto veľkého množstva vedeckých prác možno spomenúť porovnávacie statínové štúdie STELLAR, MERCURY I a II a ANDROMEDA, v ktorých bol porovnávaný efekt rôznych dávok rosuvastatínu s inými statínmi na hladiny lipidov a viacerých biomarkerov (napr. vysoko-senzitívneho CRP/hsCRP) [43–46]. Pozitívny efekt rosuvastatínu na zníženie progresie hrúbky intima-media na karotických artériách bol popísaný v štúdii METEOR [47]. V štúdiách ASTEROID a SATURN bola sledovaná regresia aterosklerotických plátov pri vyšetrení intravaskulárnou ultrasonografiou [48,49]. Vplyv rosuvastatínu na výskyt KV-príhod v primárnej prevencii u pacientov so zvýšeným KV-rizikom (vyjadreným hladinou hsCRP > 2 mg/l) bol študovaný v projekte JUPITER, v ktorom bol preukázaný signifikantný pokles výskytu nefatálneho infarktu myokardu, CMP, ako aj KV- a celkovej mortality [50]. Klasické dlhodobé sekundárne preventívne placebom kontrolované štúdie u pacientov s akútnym infarktom myokardu alebo CMP s rosuvastatínom realizované neboli. Krátkodobé štúdie LUNAR a POLARIS sledovali rozdielny efekt rosuvastatínu a atorvastatínu na hladiny lipidov u pacientov po akútnom infarkte myokardu, avšak výskyt KV-príhod v týchto štúdiách sledovaný nebol [51,52]. Existuje však retrospektívna štúdia porovnávajúca účinok rosuvastatínu v dávke 20/40 mg a atorvastatínu v dávke 40/80 mg u pacientov po infarkte myokardu. Z jej výsledkov vyplýva, že výskyt kombinovaného ukazovateľa (nefatálny infarkt myokardu, CMP a KV-mortalita) sa nelíšil medzi jednotlivými skupinami po 1 mesiaci ani po 1 roku sledovania [53]. Ramipril má okrem antihypertenzívneho účinku prevereného v štúdii CARE [54] tiež preukázanú účinnosť v primárnej a sekundárnej prevencii CMP a infarktu myokardu. Uznávaná štúdia HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) preukázala pozitívny efekt ramiprilu na pokles kombinovaného ukazovateľa (nefatálny infakrt myokardu, cievna mozgová príhoda a kardiovaskulárna mortalita) o 21 % [55].

Ramipril mal pozitívny účinok aj u pacientov s diabetickou a nediabetickou nefropatiou (štúdie MICRO-HOPE a REIN) [56,57], aj u pacientov po infarkte myokardu a so srdcovým zlyhávaním (štúdia AIRE a jej pokračovanie AIREX) [58,59].

Kombinácia rosuvastatínu s ramiprilom preukázala v menšej angiografickej štúdii s intravaskulárnou ultrasonografiou na 40 pacientoch signifikantnejší pokles celkového objemu aterómu oproti samotnému rosuvastatínu a okrem toho dosiahla kombinovaná liečba významnejší pokles hsCRP [60].

Záver

Pojem „lipitenzia“ označuje súčasný výskyt artériovej hypertenzie a dyslipidémie. Fixná kombinácia rosuvastatínu a ramiprilu (prípravok Rosuramlon) je kombináciou významne kardioprotektívnych liekov, ktoré majú solídnu oporu medicíny založenej na dôkazoch a boli v minulosti testované vo veľkom počte prospektívnych randomizovaných štúdií. Rosuramlon je vhodný pre pacientov s dyslipidémiou vyžadujúcich farmakologickú liečbu statínom (t.j. majú vysoké alebo veľmi vysoké celkové KV-riziko) a miernou až stredne ťažkou hypertenziou. Podľa závažnosti hypertenzie a prítomnosti ďalších rizikových faktorov alebo pridružených ochorení možno Rosuramlon kombinovať s ďalšími antihypertenzívami (blokátory kalciových kanálov, diuretiká, betablokátory a ďalšie). Pacienti vhodní pre liečbu prípravkom Rosuramlon môžu byť v primárnej alebo sekundárnej prevencii KVO. Rosuramlon je možné použiť aj u pacientov s diabetickou alebo nediabetickou nefropatiou. Kontraindikácie tohto lieku sú totožné s kontraindikáciami jednotlivých komponentov [61].

Doručeno do redakce | Doručené do redakcie | Received 3. 1. 2023
Přijato po recenzi | Prijaté po recenzii | Accepted 23. 1. 2023

doc. MUDr. Martin Čaprnda, PhD.

martin.caprnda@fmed.uniba.sk

www.uniba.sk