Inhibitory SGLT2 a ateroskleróza na pozadí účinků gliflozinů u srdečního selhání

Souhrn

Inhibitory zpětného vstřebávání glukózy v proximálním tubulu (sodium/glucose cotransporter 2 inhibitors - SGLT2-inhibitory), glifloziny reprezentují relativně novou skupinu antidiabetik, které demonstrovaly své schopnosti významným způsobem redukovat mortalitu a morbiditu kardiovaskulárních onemocnění (KVO) u diabetiků 2. typu. Jejich efekt byl ukázán u pacientů se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí u diabetiků i nediabetiků. Navíc vykazují také významný nefroprotektivní účinek. Přehledový článek se zabývá účinky SGLT2-inhibitorů nejen u srdečního selhání, ale i potenciální benefity a mechanizmy účinku u aterosklerózy. Poukazuje též na komplexnost, mnohovrstevnost a vzájemnou provázanost těchto mechanizmů, které se odrážejí v terapeutických efektech inhibice SGLT2.

Klíčová slova:

ateroskleróza – diabetes mellitus – dyslipidemie – glifloziny – kardiovaskulární benefit – nefroprotekce – SGLT2-inhibitory – srdeční selhání

Úvod

Inhibitory zpětného vstřebávání glukózy v proximálním tubulu (Sodium/GLucose Cotransporter 2 inhibitors – SGLT2i), glifloziny reprezentují relativně novou skupinu antidiabetik, které v posledních letech demonstrovaly své schopnosti významným způsobem redukovat mortalitu a morbiditu u kardiovaskulárních (KV) onemocnění (KVO) u onemocnění diabetes mellitus 2. typu (DM2T) [1–4], přičemž mají význačné nefroprotektivní účinky [5–7].

Glifloziny prokázaly svůj benefit nejen v sekundární prevenci KVO [1–4], ale publikovaná data naznačují účinnost i v prevenci primární [1–3]. Navíc recentně publikované velké randomizované placebem kontrolované klinické studie s dapagliflozinem a empagliflozinem ukazují, že jsou velmi účinné u srdečního selhání (Heart Failure – HF) se sníženou ejekční frakcí (Heart Failure with reduced Ejection Fraction – HFrEF) [7,8] i po přidání ke standardní léčbě HF, a to jak u diabetiků tak i u nediabetiků. V současné době probíhají i randomizoInhibitory vané klinické studie s SGLT2i u pacientů se HF se zachovalou EF bude jasněji po dokončení právě probíhajících studií.

Ačkoliv SGLT2i byly iniciálně považovány za antihyperglykemické působky, jejich mechanizmy účinku jsou velmi komplexní, mnohočetné a přesahující jejich antihyperglykemizující efekt. Postupně se odhaluje, že působí na mnoha patofyziologických úrovních a to nejen u diabetiků, ale i u nediabetiků, přičemž mohou mít efekt nejen u HF ale i u aterosklerózy a dyslipidemie.

Srdeční selhání a předpokládané mechanismy účinku SGLT2i

DM2T je významným rizikovým faktorem (RF) vzniku srdečního selhání, které samo o sobě má signifikantní mortalitu, morbiditu a vede ke zhoršení kvality života diabetiků i nediabetiků. Diabetes se podílí na patogenezi srdečního selhání u všech jeho fenotypických variant: se sníženou/reduced EF (EF < 40% – HFrEF), se zachovalou/preserved EF (EF > 50 % – HFpHF), ale i nověji definovanou skupinu pacientů s EF ve středním pásmu/mid range (EF 40–50 % – HFmrEF) [9,10]. Diabetes nejenže sám o sobě ovlivňuje patogenezi HF, ale má negativní efekt na množství dalších RF nebo onemocnění, která se přímo podílejí na vzniku HF: například ischemická choroba srdeční (ICHS) ve svých akutních i chronických formách, arteriální hypertenze (AH), chronická renalní insuficience/ onemocnění ledvin (chronic kidney disease – CKD), dyslipidemie a další [10].

Výsledky studií zaměřených na KVO, buď designovaných jako sekundárně preventivní (EMPAREG -OUTCOME s empagliflozinem ve srovnání s placebem) [4] nebo zahrnujících i pacienty v primární prevenci s rizikovými faktory KVO (CANVAS program s kanagliflozinem [1,2] ve srovnání s placebem a DECLARE- TIMI 58 s dapagliflozinem [3] rovněž ve srovnání s placebem), které nebyly cíleny na pacienty s HF, naznačily významný efekt SGLT2i na HF, jak ukázala i následná metaanalýza [11]. V této metaanalýze zahrnující všechny 3 základní studie byla provedena separátně analýza pacientů s aterosklerotickým KVO, a zvláště pak pacientů s RF, ze které vyplynulo, že v obou skupinách došlo k významné redukci hospitalizací pro HF (redukce o 29 % a 36 %).

Následovala studie DAHA-HF [8] u pacientů s HFrEF s/bez diabetu, ve které došlo nejen ke snížení primárního kompozitního cíle (zhoršení HF a úmrtí z KV-příčin) o 26 % (u osob s DM2T o 25 % a u nediabetiků o 27 %) a hospitalizací pro HF (o 30 %), ale také samotného snížení úmrtí z KV-příčin o 18 % a úmrtí z jakýchkoli příčin o 17 %. Podobné výsledky u kompozitního cíle (redukce o 25 %) a hospitalizací pro HF (24% redukce) ukázala i studie s empagliflozinem EMPEROR-Reduced, v níž byl u celkové mortality patrný nesignifikantní trend k redukci o 8 % (interval spolehlivosti/Confidence Interval – CI 0,77–1,10) a obdobně i redukci úmrtí z KV-příčin o 8 % (CI 0,75–1,12) [7,12]. Obě studie tedy potvrdily obrovský význam SGLT2i v léčbě srdečního selhání, přičemž jejich pozici v léčebném algoritmu u HF je nutné ještě upřesnit. Tyto výsledky se týkají HFrEF, nicméně studie které cílí na skupinu pacientů s HFpEF (eventuálně překrývající se s HFmrEF) právě probíhají, a tak jejich výsledky ještě nejsou k dispozici.

Z výše popsaných výsledků je zřejmé, že SGLT2i jsou velmi účinné u pacientů s HFrEF, nicméně přesný mechanizmus účinku jasný není. Zřejmě se jedná kombinaci několika různých efektů na několika úrovních, které se i vzájemně kombinují [13].

Antihyperglykemizující a diuretický účinek SGLT2i

Vzhledem k tomu, že glifloziny jsou účinná antidiabetika lze očekávat pozitivní efekty vlastního antihyperglykemizujícího účinku, snížení glukotoxicity i ovlivnění glykace a oxidačního stresu [13,14]. Lze však spekulovat o tom, že u těchto účinků může trvat značnou dobu, než by se v patogenezi srdečního selhání projevily. Nicméně výsledky inhibice SGLT2 u HF je poměrně rychlý, což naznačuje i jiné možnosti.

Glifloziny díky svému mechanizmu účinku v ledvině (osmotická diuréza a natriuréza[15]) mají i mírný diuretický účinek, který však může být klinicky poměrně významný a zřejmě minimálně částečně se může podílet i na prodloužení manifestace nebo dekompenzace kongestivního srdečního selhání, přičemž dojde i k redukci hospitalizací pro HF, jak bylo ukázáno ve výše zmíněných studiích cílených i necílených na pacienty s HF. Glifloziny ovlivňují intravaskulární i extravaskulární objem, přičemž ve srovnání se standardními diuretiky ovlivňují více intersticiální objem tekutin (což je zřejmě zprostředkováno jejich osmotickým podílem na diuréze) [16], jak se ukázalo ve studii s dapagliflozinem [17]. Ovlivní tak komplexněji objemové přetížení srdce se snížením preloadu, ale i afterloadu. To vede i ke snížení systolického krevního tlaku se snížením nároků na práci myokardu levé komory, což se v konečném důsledku pozitivně klinicky odrazí u pacientů s HF.

Zlepšení energetického metabolizmu selhávajícího myokardu

Glifloziny mohou zlepšit energetický metabolizmus selhávajícího myokardu hned dvojím způsobem: zlepšením dodávky kyslíku a zvýšením nabídky paliva v podobě ketonů. Zlepšení dodávky kyslíku je zprostředkována sekundární díky zvýšení hematokritu, u které je zřejmě zprostředkováno rovněž dvojím způsobem. Logické vysvětlení by nabízela hemokoncentrace navozená diuretickým efektem SGLT2i, i když jen mírným. Nicméně k maximální hemokoncentraci docházelo ve studiích s několikaměsíčním odstupem [4] od začátku podání gliflozinů, což poukazovalo na další mechanizmus. Na tom se zřejmě podílí renální efekt inhibice SGLT2, při níž dochází ke zvýšení erytropoetinu a hypoxii inducibilního faktoru (HIF), což má za následek navýšení hladin hemoglobinu [18,19].

V animálních modelech HF bylo ukázáno, že podávání gliflozinů vedlo ke zvýšení hladin cirkulujících ketonů (které myokard může využít jako zdroj energie) ovšem bez vlivu na oxidaci mastných kyselin a glukózy [20,21]. Lze se tedy domnívat, že zvýšení nabídky ketonů pro myokard může pozitivně ovlivnit energetiku selhávajícího myokardu [14].

Přímý účinek na myokard, jeho fibrózu, remodelaci a inflamatorní procesy

Selhávající myokard u HF provázejí změny hladin intracelulární iontů, jeho remodelace, zvýšená fibrotizace a zánětlivé procesy v myokardu, přičemž je možné, že glifloziny jsou schopny tyto pochody do určité míry ovlivnit.

Experimentální práce naznačují, že glifloziny mohou mít přímý efekt na kardiomyocyty [22]. Tento efekt může být zprostředkovaný skrze účinek gliflozinů na SGLT1 (myokardiální buňky neexprimují SGLT2) provázený zvýšením množství sodíku v buňkách. Nicméně ovlivnění hladin sodíku může být rovněž způsobeno inhibicí Na-H-exchanger (NHE1) glifloziny v kardiomyocytech.

Inhibice SGLT2 je zřejmě též schopna navodit reverzní remodelaci (žádoucí u HF) se signifikantním snížením masy myokardu, což bylo ukázáno pomocí zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) [23]. Může se jednat o projev přímého (eventuálně zprostředkovaného) efektu gliflozinů na myokard. Lze též spekulovat, že i dlouhodobější redukce krevního tlaku indukovaná glifloziny může mít na remodelaci myokardu vliv, nicméně se zdá se, že tento efekt by mohl být na snížení krevního tlaku nezávislý.

Glifloziny mají pravděpodobně i schopnost ovlivnit fibrózu myokardu snížením aktivace fibroblastů indukovanou transformujícím růstovým faktorem beta1 (Transforming Growth Factor beta 1 – TGFβ1) [24]. Nicméně celý patogenetický proces, jakým, glifloziny potenciálně modulují fibrotické pochody, bude patrně složitější.

Glifloziny zřejmě ovlivňují i zánětlivé procesy. Na možném antiinflamatorním účinku gliflozinů se může podílet snížení aktivace inflamazomu NLRP3 asociované s glifloziny [25], jak ukazují experimentální data u HF, nicméně přesný mechanizmus ani rozsah potenciálního dopadu tohoto efektu na myokard není objasněn.

Interference s renin-angiotenzinovým a sympatickým nervovým systémem

Je známo, že zejména u pacientů s HFrEF dochází k výrazné neurohumorální aktivaci systémů renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) a sympatického nervového systému (SNS), přičemž SGLT2i jsou zřejmě schopny tuto aktivaci modulovat. Potenciálních mechanizmů je zřejmě také několik, a nejsou plně objasněny. Je známo, že blokádou SGLT2 zvyšují glifloziny intrarenální nabídku sodíku pro macula densa, a takto ovlivňují aktivitu RAAS [26]. K redukci aktivity SNS zřejmě dochází glifloziny navozenou blokádou nadměrné reabsorpce glukózy v ledvině se snižovat aferentní signálů z ledviny do sympatických center [27] .

SGLT2-inhibitory a ateroskleróza

Ateroskleróza je jedním z nejdůležitějších patogenetických faktorů KVO, a to včetně ICHS, ischemické choroby dolních končetin (ICHDK), cévních mozkových příhod (CMP) a také výše zmíněného HF. Ateroskleróza má velmi komplexní patogenezi, na které se podílí řada faktorů včetně: endoteliální dysfunkce, modifikovaných LDL-částic s depozicí modifikovaných lipidů v arteriích spolu s probíhajícími zánětlivými procesy, se změnami makrofágů a buněk hladkého svalstva, změnami v extracelulární matrix a účasti různých cytokinů a adhezivních molekul (schéma). Za určitých okolností pak může být komplikována rupturou aterosklerotických plátů s nasedající trombózou eventuálně spojenou se spazmem tepny.

Ke konvenčním RF aterosklerózy patří mezi jinými diabetes, hypertenze, obezita, dyslipidemie, renální insuficience a další. Vzhledem k výše popsaným mechanismům účinku SGLT2i u HF lze očekávat efekt i na aterosklerotický proces. Tyto „dobré antiaterogenní předpoklady“ mohou být minimálně částečně zprostředkovány pozitivní vlivem SGLT2i na glykemie, krevní tlak (byť relativně malým), redukci váhy, renální funkce a potenciálně i na další faktory, které se netýkají jen mechanizmů ovlivňujících HF.

Již první velké randomizované studie s glifloziny provedené u pacientů s DM2T a aterosklerotickým postižením nebo rizikovými faktory aterosklerózy (EMPAREG-OUTCOME, CANVAS program a DECLARE-TIMI 58) ukázaly významné benefity inhibice SGLT2 na KVO a jejich komplikace i důležitý efekt gli- flozinů na snížení počtu hospitalizací pro HF a na prevenci zhoršení renálních parametrů.

Metaanalýza těchto studií [11] rozdělující ve vlastní analýze podskupinu pacientů s aterosklerotickým postižením a skupinu s pouze rizikovými faktory, ukázala efekt na kompozitní kardiovaskulární cíle (úmrtí z KV-příčin, IM a CMP) u pacientů s aterosklerotickým postižením (poměr rizik/Hazard Ratio – HR 0,86; CI 0,80–0,93), přičemž u pacientů s mnohočetnými rizikovými faktory se jevil efekt jako neutrální (HR 1,00; CI 0,87–1,16). Nicméně signifikantní byl efekt inhibice SGLT2, pokud byla kombinována úmrtí z KV-příčin a počet hospitalizací pro HF u pacientů s aterosklerózou (HR 0,76; CI 0,69–0,84) a téměř signifikantní u pacientů s mnohočetnými RF (HR 0,84; CI 0,87–1,01). U obou skupin (ateroskleróza a RF) došlo k signifikantní redukci hospitalizací pro HF (o 29 %, resp. 36 %) a také u obou došlo k redukci kompozitního renálního cíle (o 44 %, resp. o 46 %).

Tyto výsledky naznačují dominantní efekt SGLT2i na výskyt HF, což bylo potvrzeno v dalších 2 studiích cílených na problém HF (DAPA-HF s dapagliflozinem [8] a EMPEROR-Reduced s empagliflozinem [7]) a na renální insuficienci, což bylo ukázáno v cílených studiích u pacientů s renálním postižením (studie CREDENCE s kanagliflozinem) [6].

Tato data rovněž napovídala, že minimálně část pozitivních výsledků u kompozitních cílů mohla být minimálně parciálně „tažena“ efektem SGLT2i na HF (hospitalizace a případně úmrtí spojená s HF). Aby bylo alespoň částečně možno oddělit potenciální efekt HF, je možné nahlédnout na jednotlivé složky kompozitních cílů samostatně. Naprosto jasný byl benefit v případě úmrtí z KV-příčin (redukce o 26 %, HR 0,84; CI 0,75–0,94). V případě IM sice jednotlivé studie vykázaly nesignifikantní trend k poklesu, ale metaanalýza však ukázala signifikantní pokles počtu IM (snížení o 11 %, HR 0,89; CI 0,80–0,98). V případě CMP k významnější redukci nedošlo (redukce o 3 %, HR 0,97; CI 0,86–1,10).

Tyto výsledky naznačují nejen příznivý efekt na HF, ale i potenciální „antiaterosklerotický“ účinek inhibice SGLT2 s efektem zejména u IM. U CMP je situace mnohem obtížnější vzhledem k tomu, že se předpokládá, že podstatná část ischemických CMP může být způsobena kardioembolizačně (trombus v oušku při fibrilaci síní, otevřené foramen ovale s paradoxní embolizací atd), což inhibice SGLT2 zřejmě neovlivní. Redukce frekvence CMP díky potenciálnímu vlivu na aterosklerózu aorty nebo příslušných tepen může být tedy skryta a je možné, že se prokáže i tento efekt na mnohem větší studované skupině pacientů v delším časové úseku.

Na ovlivnění aterosklerotických procesů (včetně stabilizace plátů) se SGLT2i mohou podílet jednak mechanizmy, které se uplatňují u HF, ale také i jinými, které se mohou týkat především samotných arterií. Například ovlivnění aktivity RAAS nemá dopad jen na pacienty s HF, ale také na široké spektrum KVO, v jejichž patogenezi se nadměrná aktivace RAAS uplatňuje. Podobně jako nadměrná aktivita RAAS je nepřiměřená aktivita SNS patogenetickým mechanizmem, který se uplatňuje u řady KVO (včetně iniciální endoteliální dysfunkce). Vše navíc může být umocněno pozitivním efektem inhibice SGLT2 na renální funkce [6,11], jejichž pokles se může uplatňovat jako negativní faktor u srdečního selhání, tak i u aterogeneze.

Potenciální antiaterosklerotický benefit inhibice SGLT2 poskytují výsledky experimentálních prací na zvířecích modelech aterosklerózy (apoE a LDL-receptor deficientních myší). Například kanagliflozin u apoE -/- myší vedl kromě snížení tepové frekvence i ke zmenšení velikosti plátů se zlepšením jejich stability [28]. Nicméně přesný mechanizmus nebo mechanizmy, jakým SGLT2i ovlivňují aterogenezi, není znám. Zřejmě se však bude jednat o kombinaci několika mechanizmů a účinků na různých úrovních.

Vedle výsledků experimentálních prací [29] je podporu antiaterogenního účinku gliflozinů možné nalézt i u výše zmíněných klinických studií. Nicméně tyto předpokládané efekty jsou zřejmě pomalejší než účinky SGLT2i na prevenci vzniku, progresi nebo dekompenzaci HF. U HF se zprvu (minimálně částečně) podílí i rychlý efekt diuretický interferující se známkami kongesce u HF, kdežto efekt na aterosklerózu, její progresi lze očekávat v delším časovém horizontu. Na druhé straně stabilizace aterosklerotických plátů pozorovaná v experimentálních pracích by mohla stát za redukcí četnosti IM popisované ve výše zmíněné metaanalýze.

Endoteliální dysfunkce, cytokiny a adhezivní molekuly

Na patogenezi aterosklerózy se významným způsobem podílí endoteliální dysfunkce, adhezivní molekuly, množství cytokinů (zprostředkovávajících další intercelulární komunikaci a majících rozličné další funkce) a inflamatorní procesy a pochody.

Glifloziny mají zřejmě schopnosti tyto složky aterogeneze ovlivnit, jak ukazují různé experimentální práce a klinické studie. Například podávání dapagliflozinu vedlo u pacientů s DM2T ke zlepšení vazomotorické funkce endotelu (detekované pomocí flow-mediated vasodilatation) a endoteliální dysfunkce [30,31]. Také další glifloziny (empagliflozin, kanagliflozin) jsou asociovány s vazodilatačními schopnostmi – v experimentálních podmínkách ex vivo (u Langendorffových perfundovaných myších srdcí) navozují vazodilataci koronárních tepen [22]. Empagliflozin vedl kromě snížení MCP1 (Monocyte Chemoattractant Protein 1), také k redukci CD68, ICAM1 (InterCellular Adhesion Molecule 1) a TNFα (Tumor Necrosis Factor alpha) spolu s podjednotkami NADPH-oxidázy, což v experimentu snižovalo diabetem indukovanou endoteliální dysfunkci [32]. Podobně u ApoE -/- myší vedl ke snížení exprese i VCAM1 (Vascular Cell Adhesion Molecule 1) [28]. V dalším experimentu srovnávajícím 6 gliflozinů (včetně empagliflozinu, kanagliflozinu a dapagliflozinu) bylo zjištěno, že všechny testované glifloziny vykazují pozitivní efekt na endoteliálni dysfunkci [33]. Navíc se zdá, že prostřednictvím nebo v souvislosti se snížením hladin kyseliny močové u pacientů s DM2T, jsou glifloziny schopny pozitivně ovlivnit tuhost cévní stěny [14].

Efekt na buňky hladké svalstva a makrofágů

SGLT2i zřejmě ovlivňují i buňky hladkého svalstva cév, které se rovněž účastní na patogenezi aterosklerózy. Například kanagliflozin v experimentu inhibuje migraci buněk hladkého svalstva, za což je zřejmě odpovědná stimulace exprese a aktivity hemoxygenázy 1 (HO-1) [34]. SGLT2i mají schopnost ovlivňovat infiltraci makrofágy [35] a jejich proliferaci, a nasměrovat je k více antiinflamatornímu fenotypu [36], což může mít podstatný význam v patogeneze aterosklerotických procesů.

Stabilizace aterosklerotického plátu

Glifloziny mají zřejmě i určitý vliv na stabilizaci aterosklerotických plátů, což může být vysvětlením pro redukci četnosti IM v klinických studiích. Empagliflozin v experimentu vedl ke zvýšení poměru tkáňového inhibitoru metaloproteinázy 2/matrix metaloproteinázy 2 (Tissue Inhibitor of MetalloProteinase/ Matrix MetalloProteinase – TIMP2/MMP2), což spolu se zvýšením obsahu kolagenu v plátu vedlo ke stabilizaci plátu [37]. Podobné výsledky stran stabilizace plátu vykazoval v experimentu i kanagliflozin [28] a dapagliflozin [38].

Aktivace trombocytů a koagulační systém

Dalším potenciálním mechanizmem je možné ovlivnění funkce krevních destiček, jejichž adheze a agregace na aterosklerotických plátech je základním mechanizmem aterotrombotických komplikací. Empagliflozin a dapagliflozin zřejmě snižují aktivaci destiček stimulovanou adenozinfosfátem (ADP) [39] a empagliflozin redukuje plazmatické hladiny PAI1 (Plasminogen Activator Inhibitor 1) [40]. Eventuální výzkum problematiky interference inhibice SGLT2 s koagulačním systémem a destičkami je na počátku. Nicméně pokud glifloziny tyto systémy ovlivňují, mohlo by to být také částečným vysvětlením pro redukci počtu IM pozorovanou ve výše zmíněných studiích.

Oxidační stres a inflamatorní procesy

Dalším možným mechanizmem ovlivnění aterogeneze glifloziny je snížení oxidačního stresu s ovlivněním pro-inflamatorních i pro-oxidačních drah se snížením produkce reaktivních forem kyslíku (ROS) [41] a ovlivněním produkce a dostupnosti oxidu dusnatého (NO) [41]. V experimentálních pracích inhibice SGLT2 vedla ke snížení exprese prozánětlivých cytokinů a jiných molekul, které jsou asociovány s aterogenezí: IL1β, IL6, ICAM1, PECAM1, VCAM1 a TNFα [29]. Podávání empagliflozinu vedlo u pacientů DM2T redukci produkce superoxidu v leukocytech, a navíc ke snížení hsCRP (high-sensitivity C-Reactive Protein, vysoce senzitivního C-reaktivního proteinu) [42]. U kanagliflozinu [43] a empagliflozinu [44] byla v experimentálních pracích pozorována podpora autofagie. Ta je spojována s odstraněním apoptotických makrofágů z aterosklerotických plátů, což být jeden z protektivních vlivů inhibice SGLT2 u aterogeneze.

SGLT2-inhibitory a dyslipidemie

   Při terapii glifloziny dochází ke změnám v lipidovém spektru se změnami hladin LDL-, HDL-částic i triglyceridů. Může dojít k mírnému navýšení hladin LDL-částic, což bylo dříve připisováno zejména hemokoncentraci. Nicméně se zřejmě uplatňuje i jiný mechanizmus, při kterém kombinace zvýšeného poměru glukagon/inzulin a zvýšená lipolýza vedou prostřednictvím zvýšení aktivity HMG-CoA-reduktázy ke zvýšené syntéze cholesterolu v játrech. Recipročně dochází ke snížení aktivity LDL-receptorů tamtéž, což vede ke zvýšení hladin LDL-cholesterolu.

Na druhé straně dochází ke zvýšení hladiny HDL-cholesterolu a snížení malých denzních LDL-částic. Mechanizmem, který se zde zřejmě uplatňuje je zlepšení inzulinové senzitivity a funkce B-buněk potencované redukcí váhy. Tento efekt může vést ke snížení syntézy na triglyceridy bohatých lipoproteinů (VLDL) v játrech spolu s jejich zvýšeným katabolizmem (VLDL i chylomikronů). To má za následek redukci hladin triglyceridů provázené vzestupem HDL (zejména velkých HDL2-částic) a redukcí malých denzních LDL-částic díky snížení CETP zprostředkované výměně lipidů.

Lze tedy spekulovat, že ačkoliv může dojít k mírnému zvýšení LDL-cholesterolu, tak snížení malých denzních LDL-částic (jež mají výrazný proaterogenní efekt), snížení hladiny triglyceridů, a naopak zvýšení hladin HDL může převážit v celkově pozitivní efekt na aterogenezi [45]. Tyto změny sice nejsou velké, nicméně v dlouhodobé perspektivě mohou mít jistě určitý klinický význam.

Závěr

V současné době je již prokázáno, že glifloziny vedle vlastní léčby diabetu a jejich antihyperglykemického efektu mají vysoké kardioprotektivní a nefroprotektivní účinky, přičemž léčba těmito preparáty je bezpečná.

Recentní výsledky velkých randomizovaných studií ukazují na význam terapie glifloziny u pacientů se srdečním selháním se sníženou ejekční frakcí, přičemž je vhodné si uvědomit, že tohoto benefitu bylo dosaženo i při současné velmi dobré terapii ostatními preparáty, které máme k dispozici pro léčbu srdečního selhání. Tyto výsledky inhibice SGLT2 se dokonce týkají i pacientů, kteří neměli diabetes.

Mechanizmů účinků, jakým glifloziny ovlivňují patogenezi srdečního selhání a vedou ke klinickým benefitům u pacientů se srdečním selháním je zřejmě několik, přičemž se velmi pravděpodobně vzájemně kombinují. Vedle efektu na srdeční selhání a nefroprotekci mohou mít glifloziny i antiaterogenní efekty, přičemž část mechanizmů, jakým toho docilují, může být společná pro srdeční selhání eventuálně pro nefroprotekci. Nicméně další mechanizmy mohou být unikátní pro vlastní aterogenezi.

Výše popsané potenciální mechanizmy účinků gliflozinů mohou alespoň částečně vysvětlit klinické benefity SGLT2i pozorované ve velkých randomizovaných klinických studiích, přičemž tyto mechanizmy jdou daleko za rámec prostého diuretického a antihyperglykemického efektů gliflozinů. K přesnému objasnění mechanismů, jak SGLT2i fungují, jejich podílu na benefitu a významu jednotlivých složek je ovšem potřeba dalšího vědeckého úsilí a výzkumu v experimentální i klinické rovině.

doc. MUDr. Josef Kořínek, Ph.D.

Josef.Korinek@vfn.cz

www.vfn.cz

Doručeno do redakce | Doručené do redakcie | Received 2. 6. 2021

Přijato po recenzi | Prijaté po recenzii | Accepted 7. 6. 2021