Dvojnásobné farmakologické jubileum

Letos slaví krásné 125. narozeniny dvě sloučeniny, které se obě zrodily téměř ve stejnou dobu v laboratořích firmy Bayer. Ačkoliv obě látky vznikly i stejnou metodou – acetylací, jejich pověst i osudy jsou diametrálně odlišné. Jako u biblických bratří Kaina a Abela, jedna z nich získala prokletí a druhá je stále oslavována jako dobrodiní pro lidstvo. V létě r. 1897 byla syntetizována kyselina acetylsalicylová – acylpyrin a o několik dní později diacetylmorfin – heroin (obr. 1). Je přitom zajímavé, že na samém začátku byla preferována látka druhá. O tom, který preparát je vhodný pro komerční využití, primárně rozhodoval profesor Dreser, vedoucí farmakologické části firmy Bayer. Ten acylpyrin zprvu odmítnul jako obecně neužitečný a navíc s možnou kardiotoxicitou, ale diacetylmorfin nadšeně přivítal z hlediska jeho obchodního potenciálu. Veřejnost totiž urgentně potřebovala nový lék především na potlačení kašle, který sužoval mnoho lidí v důsledku bronchitid, tuberkulózy, astmatu a pneumonie a současně by nebyl návykový jako morfin [1].

Aspirin

Extrakt z kůry a listů několika druhů vrby (rod Salix) patří pravděpodobně mezi nejdéle trvale užívané léčivé přípravky. Listy z vrby byly používány při zánětlivých revmatických onemocněních již Sumery a výtažek z myrty a vrbových listů je popsán v egyptském tzv. Eberově papyru z r. 1534 př. n. l. jako lék na bolavé klouby [2]. V r. 1758 reverend Edward Stone hledal náhradu za drahý chinovník a zjistil, že vodný extrakt z kůry vrby bílé rovněž snižuje horečku. Účinná substance – salicyn – byla extrahována v polovině 20. let 18. století postupně v Itálii, Německu a Francii. Kyselina salicylová pak byla získána ze salicinu v r. 1838 italským chemikem Rafaelem Pirlou. Jeho žák Cesare Bertagnini na sobě zkoušel její účinky. Poté, co ve 2 dnech požil 6 g látky, pocítil nepříjemné poruchy sluchu. Syntetickou kyselinu salicylovou vyrobil německý chemik Hermann Kolbe v r. 1859. Patent na průmyslovou výrobu získal Friedrich von Heyden, který založil továrnu na syntetické salicyláty v Drážďanech v r. 1874. Jím vyrobená kyselina salicylová byla desetkrát levnější než extrakt z vrby [2]. Díky možnosti průmyslové výroby se kyselina salicylová stala v 80. letech 19. století hlavním lékem proti horečce, bolesti a zánětu. Hlavními nežádoucími účinky zůstávaly tinitus, gastropatie a nauzea [2].

Při hledání čistší a méně toxické formy francouzský chemik Gerhardt v r. 1853 náhodně syntetizoval kyselinu acetylsalicylovou – aspirin, ale jeho příprava byla příliš náročná a drahá. Acetylsalicylovou kyselinu jednodušším a levnějším způsobem vyrobil až Felix Hoffmann z chemické laboratoře německé firmy Bayer. Údajně proto, že hledal bezpečnější lék pro svého tatínka, který trpěl silnými bolestmi kloubů, a tehdy používané prostředky měly příliš mnoho vedlejších účinků [3]. Historie opomíjí při tomto objevu úlohu Dr. Eichenbrüna, nadřízeného a současně spolupracovníka F. Hoffmanna. Snad proto, že byl židovského původu, což se po nástupu Hitlera k moci firmě Bayer nehodilo (původní zápisy z laboratoře byly zničeny) [2, 3]. Masivní propagace aspirinu jako analgetika začala oproti heroinu až začátkem roku 1899, pravděpodobně z důvodů uvedených výše. Aspirin pak rychle získal na popularitě i díky tomu, že byl volně prodejný. Původně byl ve formě prášku (obr. 2), ale v r. 1904 se stal prvním lékem na světě dodávaným v tabletkách [2].

Jeho antiagregační účinky byly poprvé pozorovány v 30. letech 20. století stomatologem (dentistou) jehož jméno se mi nepodařilo dohledat, který si všimnul, že někteří jeho pacienti při ošetření zvýšeně krvácí [4]. Dotazem zjistil, že jsou to ti, kteří pro revmatické potíže užívají dlouhodobě aspirin, a při dotazu na cévní onemocnění zjistil, že mají méně často srdeční infarkt. Zvýšené krvácení po aspirinu bylo opakovaně popsáno po 2. světové válce [2]. Užitečnost nízkých dávek acylpyrinu v sekundární prevenci srdečního infarktu byla poprvé publikována v 70. letech 20. století [5]. Mechanismus účinku, blokáda syntézy prostaglandinů, byl podrobně objasněn až Johnem Vanem v r. 1969 (za tento objev a objev prostacyklinu obdržel v r. 1976 Nobelovu cenu) [2].

Pohled na dlouhodobé podávání aspirinu se v posledních letech změnil. Recentní doporučení týkající se primární prevence kardiovaskulárních onemocnění (KVO) je nepodávat aspirin osobám ve věku 60 let a více (stupeň doporučení D). Rozhodnutí o zahájení užívání nízkých dávek aspirinu pro primární prevenci KVO u dospělých ve věku 40 až 59 let, kteří mají 10% nebo vyšší 10leté riziko KVO, by mělo být individuální. Důkazy naznačují, že čistý přínos užívání aspirinu v této skupině je malý. Osoby, které nejsou vystaveny zvýšenému riziku krvácení a jsou ochotny užívat nízké dávky aspirinu denně, mají větší pravděpodobnost, že budou mít prospěch (stupeň doporučení C) [6]. V sekundární krátkodobé prevenci KVO je zatím role aspirinu nezpochybnitelná, diskutuje se však nutnost jeho dlouhodobého užívání zejména u starší populace se zvýšeným rizikem krvácení [7].

Kontroverzní výsledky dávají i studie využití aspirinu v prevenci zhoubných nádorů. Metaanalýza z r. 2021 popisuje mírný efekt nízkých dávek v prevenci kolorektálního karcinomu, ale potenciálně vyšší riziko karcinomu prostaty a plic [8]. Prospektivní studie ASPREE u osob starších 70 let prokázala obecně vyšší mortalitu při pravidelném používání nízkých dávek aspirinu (100 mg/den) a to, že aspirin v porovnání s placebem u nich obecně nezvyšuje výskyt karcinomů, ale může zvýšit riziko pokročilých stádií nádorů a úmrtí na ně [9].

Heroin

Poprvé heroin syntetizoval v roce 1874 C. R. Alder Wright, britský chemik pracující v Londýnské St. Mary’s Hospital Medical School. Hledal náhražku morfinu, která by měla jeho analgetickou potenci bez vedlejších účinků. Několik hodin vařil morfin s různými kyselinami a získal tím silněji působící acetylovanou formu morfinu, diacetylmorfin. Adler poslal látku do Manchesteru F. M. Piercovi k pokusům na psech a králících. O novou molekulu však u výrobců léků nebyl zájem, a tak další výzkum ukončili [10, 11].

Diacetylmorfin dále upadl téměř v zapomnění, až se výzkumu ujal v roce 1897 Felix Hoffmann z německé farmaceutické společnosti Bayer v Elberfeldu, a to údajně 11 dní poté, co objevil aspirin. Použil podobnou metodu úpravy morfinu, jako dříve u kyseliny salicylové, což výrobu diacetylmorfinu výrazně zjednodušilo. Diacetylmorfin byl pojmenován podle německého výrazu pro hrdinský – heroisch. To byl pocit zaměstnanců Bayerovy továrny, kteří na sobě nový preparát testovali [1]. Heroin byl prezentován jako všelék, podobně jako před ním opium a morfin, pouze s tím rozdílem, že nebyl považován za návykový. Závislost na opiu a později morfinu byla v té době již problémem, a to zejména v USA [12]. Je dokumentováno, že legendy Divokého západu jako například „Divoký“ Bill Hickock a Kit Carson preferovali opium před alkoholem a kovbojové, místo aby leželi na zádech po nadměrném popíjení whisky v salloonech, trávili volný čas v pronační poloze s opiovou dýmkou u asijských prostitutek [13]. Morfin byl nejprve užíván při analgezii u válečných poranění a k vzestupu spotřeby přispěla možnost nitrožilní aplikace poté, co byla koncem šedesátých let 19. století vynalezena injekční jehla a stříkačka. Běžná dostupnost opia i morfinu vedla k jeho masovému rozšíření i pro rekreační účely [10–12].

V listopadu 1898 Bayer látku představil na kongresu německých přírodovědců a lékařů jako přípravek desetkrát účinnější proti kašli než kodein, ale s pouze jednou desetinou jeho toxicity, účinnější v léčbě bolesti než morfin a navíc bezpečný a nenávykový – prostě zázračný lék [11, 12]. V rámci reklamy Bayer rozeslal zdarma tisíce vzorků lékařům v Evropě i USA. V roce 1899 již byla vyrobena tuna heroinu ve formě pastilek, lízátek, elixíru, i ve vodě rozpustného prášku a exportována do 23 zemí. Heroin byl též prezentován jako ideální odvykací lék pro osoby závislé na opiu či morfinu. V tom byl skutečně vysoce účinný. Kdo ho začal užívat, neměl zájem se k morfinu vracet. Volně prodejné byly soupravy obsahující injekční jehlu, stříkačku a ampulku s heroinem [12]. Firma Bayer měla obrovské zisky, ale již za několik let se prokázalo, že závislost na morfinu je nahrazena závislostí na heroinu a objevovaly se snahy o legislativní omezení široké dostupnosti opioidních látek. První mezinárodní konvence týkající se byly podepsány v roce 1911 na konferenci v Haagu, další národní limity byly realizovány během 1. světové války a konečně se staly součástí podpisu mírové smlouvy ve Versailles v roce 1919. V USA byl heroin omezen již v roce 1914, ale zcela zakázán až v r. 1924 [12]. Bayer ukončil jeho výrobu v r. 1913 [12].

Diacetylmorfin je legálně dostupný ve Velké Británii, ale za určitých podmínek i v několika dalších zemích. Koncem 20. a začátkem 21. století byly zakládány kliniky pro injekční aplikaci heroinu u osob na něm závislých a neúspěšně léčených metadonem (Švýcarsko, Španělsko, Nizozemí, Německo, Kanada, Austrálie) [14]. Studie ukázaly snížení kriminality a zlepšení celkového stavu závislých, jejich zapojení však tvořilo jen 0,5 % z celkového počtu osob v substitučním programu [14]. V České republice je heroin jednou z nejméně zastoupených nelegálních omamných látek (0,0–0,1 %). ČR je pro něj především tranzitní zemí, heroin přes Německo dále směřuje do západní a severní Evropy a jeho obchod u nás již několik let klesá. Nahrazují ho léky s buprenorfinem a transdermálním fentanylem a stále častěji je místo něj distribuován metamfetamin, marihuana a u movitějších vrstev kokain [15].

Závěrem lze shrnout, že obě 125 let staré molekuly jsou stále ještě používané, přičemž jedna z nich jako jeden z nejčastějších léků a druhá úspěšně přežívá v ilegalitě.

PROHLÁŠENÍ AUTORŮ:

Prohlášení o původnosti: Práce je původní a nebyla publikována ani není zaslána k recenznímu řízení do jiného média. Střet zájmů: Prohlašuji, že v souvislosti s tématem práce nemám střet zájmů. Financování: Podpořeno projektem Karlovy Univerzity Progres Q37. Poděkování: N/A. Registrace v databázích: N/A. Projednání etickou komisí: N/A.

KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORA:

doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

malekj@fnkv.cz

Článek přijat redakcí: 16. 10. 2022

Cit. zkr: Anest intenziv Med. 2022;33(5):225-227