Duální mechanismus účinku ozanimodu a jeho bezpečnost podle pilotních studií
Profesor Johann Sellner z Landesklinikum Mistelbach-Gänserndorf v rakouském Mistelbachu ve svém sdělení mimo jiné přiblížil předpokládaný způsob účinku ozanimodu při modulaci receptoru S1P (S1PR) u relabující-remitující roztroušené sklerózy (RRRS) a jeho bezpečnostní profil.
Význam modulace S1PR
RS je choroba centrálního nervového systému (CNS) mediovaná imunitou. V patogenezi hrají roli také lymfatické uzliny, kde jsou T lymfocytům prezentovány autoantigeny. Zmírnění této aktivace a přesunu lymfocytů z lymfatických uzlin do periferního oběhu a nakonec do CNS lze dosáhnout modulací S1PR – ta vede k nefunkčnímu antagonismu receptoru, který je zapotřebí k tomu, aby imunitní buňky (naivní a centrální paměťové T lymfocyty) opustily lymfatické uzliny. Má se za to, že u osob s RS souvisí s mírnějším zánětem v CNS.
1. vs. 2. generace modulátorů S1PR
Ozanimod představuje 2. generaci modulátorů S1PR a předpokládá se, že má také přímý vliv na patologické procesy v CNS u osob s RS. Modulátory S1PR 1. generace, zastoupené fingolimodem, mají prokázanou účinnost, ale rovněž několik nežádoucích účinků (NÚ), zejména působení mimo cíl (off target) vazbou na jiné receptory mimo imunitní buňky (především v srdci – to vedlo k bradykardii a deficitu atrioventrikulárního vedení). Modulátory S1PR 2. generace, kam kromě ozanimodu patří také siponimod či ponesimod, mají vazbu na S1PR specifičtější − konkrétně se neváží například na receptor pro S1P3, který je exprimován v srdci a u něhož se má za to, že způsobuje kardiální NÚ. Dále ozanimod a siponimod cílí i na receptory S1PR v CNS, například na oligodendrocytech, kde jsou exprimovány S1P1 a S1P5.
U ozanimodu se předpokládá dvojí mechanismus účinku při modulaci S1PR v léčbě roztroušené sklerózy – jednak udržením lymfocytů v lymfatických uzlinách, jednak potenciálně za hematoencefalickou bariérou modulací receptorů v CNS.
Bezpečnost ozanimodu v pilotních studiích
V pilotních studiích fáze III RADIANCE a SUNBEAM byla nižší celková incidence nežádoucích příhod (NP) při léčbě ozanimodem než při užívání interferonu beta-1a (IFN β-1a). Ve studiích fáze III nebylo časté přerušení léčby; ve spojení s NP bylo častější v rameni s IFN β-1a. Nejdůležitější NP zahrnovaly infekce, konkrétně herpesvirem. Velmi vzácné byly elevace jaterních enzymů a ještě vzácnější makulární edémy. „Aktuálně si nemyslíme, že by tu bylo vysoké riziko malignit, ale i tohoto rizika si musíme být vědomi,“ dodal přednášející. K dispozici jsou dlouhodobá bezpečnostní data, prezentována byla během loňského kongresu Evropské neurologické akademie (EAN 2023). Nežádoucí účinky při léčbě ozanimodem představují problém na samém začátku této terapie, nicméně v čase klesají. To se týká jaterních a srdečních poruch, oportunních infekcí i celkového výskytu infekcí.
Ozanimod vykazuje lepší bezpečnostní profil než 1. generace antagonistů S1PR. V obou studiích fáze III byl dobře tolerován a jevil malou míru závažných NP i NP vedoucích k přerušení terapie. Riziko infekcí bylo podobné jako při užívání IFN β-1a. Elevace jaterních enzymů při léčbě ozanimodem byla pouze mírná, nevyskytly se při ní žádné případy AV bloku II. či vyššího stupně ani klinicky důležité bezpečnostní signály z hlediska výskytu malignit, makulárního edému nebo onemocnění plic. Nejsou však zatím k dispozici adekvátní a dobře kontrolované studie s těhotnými ženami.
Eva Srbová
redakce proLékaře.cz
Zdroj: Sellner J. The Austrian experiences. 36. český a slovenský neurologický sjezd, Hradec Králové, 30. 11. 2023.
