Získaná hemofilie – vzácná a závažná diagnóza, kde je třeba neztrácet čas

Získaná hemofilie A

Získaná hemofilie A (AHA) je velmi vzácné krvácivé onemocnění způsobené rozvojem autoprotilátek (inhibitoru) proti faktoru VIII (FVIII) u člověka bez anamnézy významného krvácení s dosud klinicky normální hemostázou a s negativní rodinnou anamnézou. Inhibitor částečně či kompletně tlumí aktivitu nebo zrychluje clearance FVIII.

Diagnostická úskalí

AHA je závažným onemocněním, které se – jak ukazuje klinická praxe – zpravidla neobjevuje v první diferenciálně diagnostické rozvaze při výskytu krvácivých obtíží. AHA je onemocněním mužů i žen. Je velmi nepravděpodobná v dětském věku (odhadovaná incidence 0,045/1 milion/rok), naopak je onemocněním starších pacientů (14,5/1 milion/rok ve skupině ≥ 85 let). Asi polovina nemocných trpí jiným zdravotním problémem (malignita, autoimunitní onemocnění, infekce, kožní problémy atd.). Další rizikovou skupinu mohou představovat ženy po porodu. Data z registrů ukazují, že na diagnózu AHA se v klinické praxi nezřídka nepomýšlí – dle dat EACH2 (European Acquired Haemophilia Registry) je 37 % nemocných diagnostikováno v průběhu 1 dne, 26 % v průběhu 1 týdne od začátku příznaků. Plná třetina nemocných na diagnózu čeká více než týden, není výjimkou i více než měsíc.

Příznaky jsou přitom u řady nemocných s AHA velmi impresivní – typické je rozsáhlé kožní krvácení, mohou se objevovat krvácení slizniční, svalová, velmi závažná jsou krvácení do retroperitonea nebo méně častá kloubní, případně intracerebrální. Uvádí se, že u osob s AHA je 70 % krvácení klasifikovaných jako závažná až život ohrožující.

AHA by měla být zvažována vždy, když je vyšetřována osoba s krvácivými příznaky bez osobní či rodinné anamnézy krvácivých projevů, bez antikoagulační léčby, s typickým klinickým obrazem – zvláště u starších osob nebo u žen v postpartálním období. V rámci diagnostiky je zásadní vyšetření koagulace, kdy je prokázáno izolované prodloužení aPTT, jež nelze korigovat směsným testem. V tomto případě je potřeba vyloučit lupus antikoagulans, stanovit hladinu FVIII a stanovit titr inhibitoru FVIII v tzv. Bethesda testu. Nelze zapomínat, že ne všichni nemocní s AHA musejí mít krvácivé projevy. Z tohoto pohledu jakékoliv nevysvětlitelné prodloužení aPTT vyžaduje detailní vyšetření, zejména před invazivním výkonem.

Diagnostika a léčba AHA jsou komplexní proces, který by měl být v rukou hemofilického centra se zkušeným personálem a laboratoří. Smutným faktem je, že průzkum mezi lékaři jiných specializací ukázal poměrně velký nedostatek znalostí stran AHA a asociace mezi prodlouženým aPTT (pokud je tento test vůbec proveden) a krvácivými projevy.

Management AHA ve specializovaném centru

U AHA dochází k interferenci autoprotilátek s prokoagulační aktivitou FVIII, což vede k neefektivitě koncentrátů FVIII v léčbě. Pro zvládnutí krvácivých projevů je nezbytné podat látky s tzv. bypassovým účinkem – rekombinantní aktivovaný FVII (rFVIIa) nebo z plazmy vyrobený koncentrát aktivovaného protrombinového komplexu (aPCC). Užity mohou být obě modality, při neúčinnosti jedné ji lze zaměnit za druhou, případně kombinovat. Další možností je porcinní FVII, jehož technologie přípravy umožňuje efekt i v případě přítomnosti inhibitoru. Léčba aktivního krvácení bypassovými přípravky může být komplikována trombotickými příhodami (dle registru EACH2 ve 2,9 % případů při podávání rFVIIA a ve 4,8 % u aPCC). Trombotické příhody byly spojeny s věkem pacienta, ne až tak s dalšími komorbiditami.

Z hlediska kontroly krvácení je extrémně důležitý šetrný přístup s omezením všech zbytných invazivních lékařských výkonů.

Další součástí léčby AHA je eradikace inhibitoru imunosupresivní léčbou s cílem snížit riziko krvácení zkrácením času do dosažení remise AHA. Imunosupresivní léčba je indikovaná u všech pacientů, nicméně je třeba brát v potaz celkový stav. Léčba by měla být individualizovaná v závislosti na vstupních charakteristikách nemocného včetně posouzení aktivity FVIII a titru inhibitoru.

Mezinárodní doporučení (2020)

Dle mezinárodních guidelines pro diagnostiku a léčbu AHA z roku 2020 je doporučeno následující:

• U pacientů s FVIII ≥ 1 IU/dl a titrem inhibitoru ≤ 20 BU zahájit 1. linii léčby pouze kortikosteroidy po dobu 3–4 týdnů.
• Kombinace kortikosteroidů s rituximabem či cytotoxickými léčivy je vhodná pro pacienty s FVIII < 1 IU/dl a titrem inhibitoru > 20 BU.
• U pacientů, kteří nedosáhli remise po 1. linii imunosupresivní léčby, ale dochází k postupné úpravě hladin FVIII a snižování titru inhibitoru bez krvácivých projevů, je doporučena prodloužená observace.
• Pacienti neodpovídající na steroidy (popřípadě s rituximabem či s cytostatikem) po 3 týdnech léčby by měli být léčeni eskalací do 2. linie léčby s rituximabem či cytostatikem; bylo-li jedno z nich již použito, pak lze podat druhé.
• U žen s postpartální AHA je doporučeno taktéž použití imunosupresivní léčby, nicméně se zvážením vhodnosti podání cytostatik.
• Pro eradikaci inhibitoru není doporučeno podávání vysokých dávek FVIII nebo vysokodávkovaných imunoglobulinů.
• V případě návratu aktivity FVIII do normálních hladin je doporučena farmakologická tromboprofylaxe dle guidelines Americké hematologické společnosti (ASH) u nekrvácejících pacientů. Je-li indikace pro antiagregační léčbu nebo perorální antikoagulancia, mělo by být jejich podávání zahájeno po návratu FVIII do normálních hladin.

Po dosažení kompletní remise je důležité pacienty pravidelně sledovat – monitorovat aktivitu FVIII 1× měsíčně v průběhu prvního půlroku, dále každé 2−3 měsíce druhý půlrok a následně po 6 měsících.

(eza)

Zdroje:
1. Tiede A., Collins P., Knoebl P. et al. International recommendations on the diagnosis and treatment of acquired hemophilia A. Haematologica 2020 Jul; 105 (7): 1791–1801, doi: 10.3324/haematol.2019.230771.
2. Kessler C. M., Knobl P. Acquired haemophilia: an overview for clinical practice. Eur J Haematol 2015; 95 (Suppl. 81): 36–44, doi: 10.1111/ejh.12689.