Aktuální doporučení a poznatky z praxe k léčbě získané hemofilie A

Úvod

Získaný inhibitor koagulačního faktoru VIII (ziFVIII) se podle literatury vyskytuje s incidencí 1–1,5 na 1 milion ročně, jedná se o onemocnění starších osob a minimálně polovina pacientů potřebuje hemostatickou terapii. „Pacienti dříve umírali na krvácení, poslední dobou spíše na komplikace spojené s imunosupresí a objevují se i trombózy,“ upřesnil dr. Smejkal. Co se týká etiologie ziFVIII, zhruba u poloviny (46 %) pacientů není odhalena (idiopatický ziFVIII), také však může souviset s autoimunitním onemocněním, malignitou, graviditou, kožními chorobami, reakcí na léky aj.

Odborné pokyny pro léčbu

V mezinárodních guidelines z roku 2020 (Tiede et al., Haematologica 2020) se doporučuje:

• V rámci imunosuprese:
  • při hodnotách FVIII ≥ 1 % a titru inhibitoru FVIII (iFVIII) ≤ 20 BU/ml začít samotným prednisolonem v dávce 1 mg/kg a podávat jej maximálně 4–6 týdnů;
  • při hodnotách FVIII < 1 % nebo iFVIII > 20 BU/ml přidat do kombinace k prednisolonu buď cyklofosfamid (CF) v dávce 1,5–2 mg denně po dobu maximálně 6 týdnů, nebo jinou účinnou možnost léčby – mykofenolát mofetil (MMF) 1 g denně po dobu 1 týdne a dále 2 g denně, případně rituximab v dávce 375 mg/m² opakované 4×. 
• Jako 2. linie mají být uplatněny rituximab nebo cytotoxické léky nepoužité v 1. linii.
• Nedoporučují se indukce imunotolerance koncentráty FVIII (ITI koncentráty FVIII), vysokodávkované intravenózní imunoglobuliny (HD IVIG). U závažného krvácení nebo rezistence k jiné léčbě je namístě imunotoleranční protokol používající imunoadsorpci (protokol Bonn-Malmö).
• Pro léčbu krvácení nově přibyl rekombinantní porcinní FVIII (rpFVIII), nadále zůstávají jako možnosti rFVIIa, aPCC, FVIII s plazmaferézou (PF) a IA u závažného krvácení. Kyselinu tranexamovou lze použít s opatrností, což souvisí s výše zmíněným výskytem trombóz.

Zkušenosti se získaným iFVIII ve FN Brno

Brněnský soubor zahrnuje pacienty, jimž byla získaná hemofilie A diagnostikována v období od prosince 1998 do května 2022. Jedná se o 45 pacientů (24 mužů, 21 žen) ve věku 34–91 let, přičemž medián věku 76 a průměr 74 let potvrdily, že se jedná o onemocnění s větším výskytem ve vyšším věku. Záchyt byl nepravidelný („3 roky nic, a pak v jednom roce 3 pacienti za víkend“), celkově odpovídá výskytu cca 1 případu na 1 milion obyvatel. U více než poloviny (26 z 45) zůstala etiologie ziFVIII neznámá, v cca 25 % (11) případů souvisela s malignitou, u více než šestiny (7) osob s revmatoidní artritidou a u 1 ženy s porodem.

Všichni pacienti krváceli do podkoží a svalů. Terapie krvácení byla nutná u 28 jedinců + 1 recidivy, u ostatních nebyla potřeba. Hladina FVIII se pohybovala v rozmezí 0–38 % (medián 3 %, průměr 5 %), titr inhibitoru FVIII 0,88–19 000 (1 pacient s lymfomem) BU/ml (medián 16, průměr 503,2 BU/ml).

Jako imunosuprese byly podávány nejčastěji (30) kombinace cyklofosfamidu v dávce 1,5–2 mg/kg denně p.o. + prednison 1 mg/kg denně p.o., přičemž:

• V drtivé většině (27 [28]) případů se jednalo o dvojkombinaci cyklofosfamid (CF) + prednison.
• 2 pacienti dostávali CF + prednison + rituximab.
• Kombinace CF + prednison + MMF byla použita u 1 osoby ve 2. linii a 1× u recidivy, a to s dobrým efektem.

Samotný prednison užívalo 8 (9) nemocných (1 pacientka zemřela po podstoupení endoprotézy kyčle a následném masivním krvácení, které se sice podařilo zastavit, ale přidaly se meléna, ischémie CNS a sepse). Dále byly v souboru použity CF pulzy (1×), CF pulzy + prednison (2×) a R-COP (1×).

Použitá terapie krvácení

FEIBA byla využita při 21 krvácivých epizodách do svalů, podkoží a gastrointestinálního traktu (GIT) u 15 pacientů (další 3 nezahrnuti). Na epizodu (n = 21) bylo podáno 1–89 dávek (medián 10,5, průměr 17,2) v rozsahu 2000–406 000 jednotek (medián 35 000, průměr 71 476 j.). Vždy došlo k zástavě krvácení.

Aktivovaný eptakog alfa (koagulační faktor VIIa) užívalo 13 pacientů (další 3 nezahrnuti), u nichž došlo k celkem 22 krvácivým epizodám do svalu a podkoží. U 1 pacienta se vyskytlo 8 epizod (recidivy po 48 hod. bez léčby). Na epizodu bylo v celém souboru (n = 22) podáno 2–33 dávek (medián 6, průměr 8,6) v rozsahu 14,4–198 mg (medián 49, průměr 62 mg). Pouze 1× nedošlo k zástavě krvácení, respektive dostavila se recidiva po snížení na dávku 90 µg/kg podávanou každé 4 hodiny.

Koncentrát FVIII dostávali 3 pacienti. První měl krvácení po incizi hematomu v podkoží vzniklého při užívání warfarinu, dosáhl parciální remise, ale za 29 dnů zemřel na infarkt myokardu. Druhý se potýkal s recidivou inhibitoru, podstoupil kolonoskopii pro enteroragii a zemřel na infekční komplikace. Třetí měl incidovaný hematom na stehně vzniklý při užívání warfarinu, zemřel na sepsi za 4 dny.

Výsledky

Valná většina pacientů dosáhla remise. V celkovém souboru se jednalo o 32 z 39 (41) osob, tj. 82 (78) %. Z 29 (30) uživatelů kombinace CF + prednison se tak stalo u 24 jedinců, tj. 82,8 (80) %, z 8 (9) uživatelů samotného prednisonu u 7 jedinců, tj. 87,5 (77,8) %. Kompletní remise dosáhl i pacient na kombinaci CF + prednison + MMF.  

Potvrdilo se, že diagnózu ziFVIII provází vysoká mortalita. Do 3 měsíců zemřelo 26,7 % (12 z 45) pacientů (3 infaustní bez imunosuprese /2× malignita, 1× sepse po incizi hematomu stehna/ a všech 9 bez dosažení remise /3 úmrtí z důvodu infekce, 2 na akutní infarkt myokardu, 1 na srdeční selhání, 3 na malignitu/). Do 1 roku zemřelo celkem 40 % (18 z 45) pacientů, tj. v průběhu 4.–12. měsíce došlo k úmrtí 6 pacientů z těch, kteří dosáhli remise, přičemž 3 zemřeli na malignitu a 3 na bronchiální pneumonii v LDN či podobných zařízeních. 1 rok od stanovení diagnózy tedy přežilo celkem 60 % pacientů, po imunosupresi 63,4 % a po imunosupresi s docílením remise 81,25 %.

Odrážejí registry opravdu realitu?

Dr. Smejkal pro porovnání uvedl výsledky imunosuprese různými režimy z registru EACH2 (Collins et al., Blood 2012), podle nichž po imunosupresi následoval follow-up trvající 262 dní, po němž žilo 69 % pacientů, avšak u 13 % nebyla dostupná data. Následně si přednášející položil řečnickou otázku, zda tedy registry odrážejí skutečnou realitu, a v odpovědi na ni dodal, že:

• EACH2 zahrnul data 501 pacientů ze specializovaných center v evropských zemích, přičemž součet obyvatel účastnických států činí 374 milionů, vypočítaná incidence ziFVIII je tedy 3360 osob. Z původního souboru bylo vyloučeno 170 osob ze zemí, které neumožnily analyzovat zemřelé, hodnocena tak byla data 331 pacientů, z nichž jen u 287 byly dostupné údaje o imunosupresi a přežití.
• Ve francouzském registru SACHA 45 % (67) pacientů nesplnilo kritéria a nebylo hodnoceno.

Shrnutí

Na závěr svého sdělení dr. Smejkal vyzdvihl nutnost časné diagnostiky a potřebu myslet na špatnou prognózu, dojde-li ke stanovení diagnózy až po incizi hematomů nebo operaci. Konstatoval, že zavčas léčené krvácení lze zvládat, je však zapotřebí následná profylaktická aplikace. Dále shrnul, že používání porcinního rFVIII provázejí problémy z hlediska dostupnosti i případného testování na inhibitor FVIII, imunosupresi provázejí rizika vzhledem k vyššímu věku pacientů (kolem 75 let) a MMF se jeví jako vhodnější než rituximab. Při předpokladu komplikované imunosuprese se může otevírat prostor pro nefaktorovou léčbu – emicizumab.

Kazuistika z FN Hradec Králové

Doc. MUDr. Petr Dulíček, Ph.D., ze IV. interní hematologické kliniky LF UK a FN Hradec Králové se následně podělil o příběh svého pacienta.

Anamnéza a vstupní klinický obraz

Jednalo se o muže narozeného v roce 1953, bez významné rodinné anamnézy (rodiče již nežijí, bratr a 2 synové jsou v pořádku), jehož osobní anamnéza zahrnovala ulcerózní kolitidu (1990), diabetes mellitus na inzulinu (1995), arteriální hypertenzi, recidivující fibrilaci síní (FiS; radiofrekvenční ablaci podstoupil v roce 2015) a mnohočetný myelom IgG kappa ISS 1, IIIA (12/2017; pro něj začal být sledován a léčen na pracovišti přednášejícího).

Od února 2022 asi 1 měsíc pozoroval tvorbu hematomů – pacient ji označoval za spontánní, avšak souvisela s aplikací inzulinu, nicméně dříve k ní nedocházelo. Praktický lékař mu doporučil lokální mast s heparinem. 

Asi po 14 dnech, kdy se stav nelepšil, muž telefonicky kontaktoval hradeckou hematologickou kliniku a 10. 3. 2022 byl přijat k hospitalizaci pro velký difuzní plošný hematom na levé horní končetině a dušnost po námaze.

Laboratorní výsledky při přijetí

Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) 92,2s, aPTT-R 2,77, korekce po 1 hod. 66,1. Ostatní časy – PT, TT byly v normě, hladina fibrinogenu taktéž, D-dimer 0,4 mg/l, speciální testy odhalily těžký deficit koagulačního faktoru VIII (FVIII 0,7 %), přítomnost inhibitoru FVIII (titru iFVIII 111,1 BU/ml).

Terapie při 1. hospitalizaci

Léčba krvácení byla zahájena aktivovaným eptakogem alfa (koagulační faktor VIIa) podávaným kontinuálně 24 hod., 1.−3. den v dávce 14 mg i.v., 4. den 10 mg, 5. den 6 mg, poté došlo k vysazení. Imunosupresivní léčba methylprednisolonem v dávce 125 mg vedla k dekompenzaci diabetu. Dále byl podáván cyklofosfamid v dávce 2× 50 mg po dobu 9 dnů.

Po 10 dnech léčby měl pacient měřenou hladinu FVIII 42 % a inhibitoru 0,6 BU/ml a 26. 3. 2022 byl propuštěn z nemocnice s léčbou prednisonem v dávce 30 mg denně. 

Ambulantní kontroly

Následně pacient docházel na ambulantní kontroly, a to s následujícími výsledky:

• 29. 3.: aPTT-R 0,90, FVIII 297 % iFVIII 0,4 BU/ml, dávka prednisonu byla snížena na 20 mg.
• 12. 4.: aPTT-R 0,84, prednison dále snížen na 15 mg. Při této dávce pacientovi spádový kardiolog nasadil přímé perorální antikoagulans (DOAC) apixaban 2× 5 mg pro FiS (lege artis).
• 17. 5.: aPTT-R 1,44, prednison snížen na 5 mg denně.
• 27. 6.: Zachycen relaps AHA – s měřenými hodnotami aPTT-R 1,79, hladiny FVIII 8,5 %, titr iFVIII 15,9 BU/ml. Muž uvedl, že již 2 týdny pozoruje spontánní hematomy po těle a krvácel po kontaktu kolene a dveří u auta. Apixaban byl proto vysazen a pacient opět přijat na pracoviště přednášejícího.

Terapie během 2. hospitalizace

Po opětovném přijetí nemocný dostával aktivovaný eptakog alfa 14 mg 24 hod. kontinuálně i.v., methylprednisolon 125 mg i.v. do 4. 7. – vysazen byl kvůli komplikacím (dekompenzace diabetu, sinusová bradykardie až k srdečnímu selhání), dále betablokátor a inhibitor ACE.

30. 6. byl off label podán emicizumab (nefaktorová léčba deficitu FVIII) v dávce 240 mg s.c., na niž nemocný rychle zareagoval – 4. 7. měl hladiny FVIII 184,4 % a inhibitoru 0,9 BU/ml, proto další dávku léku již nedostal.

Byl opět zařazen apixaban, dávka prednisonu byla snížena z 10 mg na 5 mg až na kontrole 27. 7. V době konání konference pacient setrvával v remisi, užívá prednison 5 mg.

Shrnutí a výhled

Docent Dulíček konstatoval, že se jedná o nemocného se získanou hemofilií, jejíž původ může být idiopatický, ale také může souviset s mnohočetným myelomem nebo ulcerózní kolitidou. Poměrně rychle odpověděl při 1. atace a téměř promptně po 2. atace – byla zachycena včas, ale již v době relapsu AHA užíval perorální antikoagulans. Přes užívání kortikoidů u muže došlo k relapsu.

Dále pacienta čeká sledování kvůli AHA, bude pokračovat v léčbě kortikoidy, a pokud by toto nestačilo, byl by přidán cyklofosfamid (s ohledem na diabetes). Stran FiS dojde k uzávěru ouška, protože antikoagulační terapie má u tohoto pacienta zvýšené riziko.

Závěr

Přednášející na základě tohoto případu na závěr shrnul, že získaná hemofilie A je sice vzácné onemocnění, ale každý pacient je víceméně „originál“. Apeloval, že je nutné na tuto chorobu cíleně myslet – v případě krvácení u jedinců na perorální antikoagulační terapii nespoléhat jen na její pravděpodobnou komplikaci. Léčba získané hemofilie A navíc může být kvůli komorbiditám komplikovanější.

Eva Srbová
redakce proLékaře.cz

Zdroje:
1. Smejkal P. Léčba pacientů se získanou hemofilií A – poznatky z praxe. XXVIII. česko-slovenská konference o trombóze a hemostáze a XX. česko-slovenská konference laboratorní hematologie, Hradec Králové, 14. září 2022.
2. Dulíček P. Získaná hemofilie A – popis případu. XXVIII. česko-slovenská konference o trombóze a hemostáze a XX. česko-slovenská konference laboratorní hematologie, Hradec Králové, 14. září 2022.
3. Tiede A., Collins P., Knoebl P. et al. International recommendations on the diagnosis and treatment of acquired hemophilia A. Haematologica 2020; 105 (7): 1791–1801, doi: 10.3324/haematol.2019.230771.
4. Collins P., Baudo F., Knoebl P. et al. Immunosuppression for acquired hemophilia A: results from the European Acquired Haemophilia Registry (EACH2). Blood 2012: 47–55, doi: 10.1182/blood-2012-02-409185.