Účinnost a bezpečnost fenfluraminu v léčbě Lennoxova–Gastautova syndromu – přehled dosavadních poznatků

Úvod

Lennoxův−Gastautův syndrom je těžká vývojová a epileptická encefalopatie se začátkem v dětství charakterizovaná záchvaty refrakterními vůči farmakoterapii (včetně tonických/atonických záchvatů s pádem) a poruchou intelektu. Jako doplňková antikonvulzivní léčba LGS byl v USA, EU a UK nedávno schválen fenfluramin. Na základě systematického průzkumu literatury v databázích MEDLINE, Embase a ClinicalTrials.gov do prosince 2023 vznikl přehled současných důkazů o přínosech a rizicích této terapie.

Poznatky ze studie fáze II

Nezaslepená studie fáze II (NCT02655198) hodnotila účinnost a bezpečnost fenfluraminu u 13 dětí a dospívajících ve věku 3–17 let s LGS po dobu 20 týdnů s 15týdenním prodloužením. Zařazení pacienti museli mít ≥ 4 záchvaty za poslední 4 týdny při léčbě ≥ 2 protizáchvatovými léky (ASMs). FFA byl podáván 2× denně v dávce 0,2 mg/kg/den se zvýšením až na 0,8 mg/kg/den nebo 30 mg/den beze změny ostatních ASMs.

Studii dokončilo 10 účastníků s mediánem udržovací dávky 0,4 mg/kg/den. Po 20 týdnech léčby u nich klesla frekvence záchvatů z 61 na 22 za měsíc (o 60 %). Odpovědi na léčbu (nejméně 50% poklesu frekvence záchvatů) bylo dosaženo u 8 pacientů, u 3 pacientů byl pokles více než 75%. Prodloužení studie se zúčastnilo 9 pacientů, přičemž na konci sledování činil pokles frekvence konvulzivních záchvatů 58 %, 6 pacientů dosáhlo ≥ 50% snížení a 3 pacienti ≥ 75% snížení frekvence záchvatů. Z nežádoucích příhod (AEs) se objevilo snížení chuti k jídlu (31 %), snížení bdělosti (15 %), porucha spánku, únava, spavost (8 %). Z důvodu výskytu AEs vysadili léčbu 2 pacienti. Nebyly zaznamenány žádné známky chlopenních vad ani plicní hypertenze.

Poznatky ze studie fáze III a jejího otevřeného prodloužení

Dvojitě zaslepená randomizovaná placebem kontrolovaná studie fáze III (NCT03355209) zařadila 263 pacientů s LGS ve věku 2–35 let. Museli mít ≥ 2 záchvaty s pádem v posledních 4 týdnech a užívat 1–4 ASMs. Přidání FFA k podávaným ASMs vedlo po 14 týdnech ke snížení průměrné frekvence záchvatů ze 77/měsíc o 26,5 % při dávce 0,7 mg/kg/den, o 14,2 % při dávce 0,2 mg/kg/den a o 7,6 % při podávání placeba. Podíl jedinců s 50% poklesem frekvence záchvatů, který činil 10 % s placebem, dosáhl 25 % s FFA 0,7 mg/kg/den (p = 0,02) a 28 % s FFA 0,2 mg/kg/den (p = 0,005). Nejčastějšími AEs byly snížení chuti k jídlu (22 %), ospalost (13 %) a únava (13 %). Klinicky významné snížení tělesné hmotnosti (≥ 7 %) bylo hlášeno u 8 % pacientů s FFA v dávce 0,7 mg/kg/den a u 2 % s FFA v dávce 0,2 mg/kg/den a s placebem. Léčbu FFA vysadilo z důvodu výskytu AEs 6 pacientů.

Roční otevřené prodloužení této studie ukázalo významný pokles počtu záchvatů s pády v mediánu o 28,6 % (p < 0,0001) a pokles záchvatů bez pádů o 45,9 % (p = 0,0038). Toto snížení bylo srovnatelné u dospělých i u dětí. Nejméně 50% redukce frekvence záchvatů bylo dosaženo u 31,1 % léčených. Snížení frekvence záchvatů přetrvávalo u některých pacientů až 21 měsíců. Nejčastější AEs zahrnovaly snížení chuti k jídlu (16,2 %) a únavu (13,4 %). Z 247 jedinců, u nichž došlo při léčbě FFA k ≥ 7% poklesu tělesné hmotnosti, se ve 33 % vrátila tělesná hmotnost na původní hodnotu. Nebyl zachycen žádný případ postižení srdeční chlopně ani plicní hypertenze.

Další účinky fenfluraminu

Post hoc analýza popsané studie fáze III ukázala klinicky významné zlepšení kognitivní regulace a celkového skóre dílčích domén exekutivních funkcí dle hodnocení rodičů pomocí nástroje BRIEF (Behavior Rating Inventory of Executive Function) u 27 % dětí a 25 % dospívajících léčených FFA v porovnání se 13 %, resp. 11 % pacientů s placebem, což představuje statisticky významný rozdíl. Samostatná analýza ukázala podobné zlepšení u dospělých, s větší pravděpodobností u vyšší dávky FFA (0,7 mg/kg/den).

Sdružená analýza studií s FFA a dat pacientů se syndromem Dravetové léčených v programu časného přístupu v USA a Evropě přinesla zjištění ukazující nižší výskyt SUDEP při léčbě FFA v porovnání s historickými výsledky. U pacientů s LGS zatím výsledky takové analýzy nejsou k dispozici, potenciální snížení rizika SUDEP ale naznačují preklinické modely.

Bezpečnostní profil

Fenfluramin byl v roce 1997 stažen z trhu v indikaci léčby obezity (často v kombinaci s fenterminem) z důvodu rizika postižení srdečních chlopní a plicní hypertenze. V léčbě LGS se ale fentermin podává v podstatně nižších dávkách (obvykle < 26 mg/den v porovnání s 60–120 mg/den v léčbě obezity). V klinických studiích nebyly zachyceny žádné případy postižení srdečních chlopní při dávkách používaných v antikonvulzivní léčbě. Souhrn údajů o přípravku uvádí, že před nasazením FFA je třeba provést echokardiografické vyšetření a vyloučit preexistující chlopenní vadu a plicní hypertenzi. Kontrolní echokardiografie je doporučena každých 6 měsíců první 2 roky a poté 1× ročně a ještě 3–6 měsíců po ukončení podávání FFA.

U malého procenta dětí i dospělých je při léčbě fenterminem třeba počítat se snížením tělesné hmotnosti o ≥ 7 %, v průběhu léčby se však obvykle stabilizuje.

Plazmatická koncentrace FFA vykazuje interindividuální variabilitu. Byla zjištěna souvislost mezi touto koncentrací a výskytem únavy a ospalosti. Doporučuje se proto klinické monitorování plazmatické hladiny léčiva, podávání nižších dávek u starších pacientů a kontrola plazmatické koncentrace u pacientů s únavou a ospalostí.

Závěr

Fenfluramin prokázal účinnost z hlediska snížení frekvence záchvatů s pády u pacientů s LGS v krátkodobých i dlouhodobých klinických studiích. Při dávkách < 26 mg/den nebyl zjištěn žádný případ chlopenní vady ani plicní hypertenze. Léčivo by také mohlo pomoci zlepšovat kognitivní funkce pacientů s LGS a má potenciál podobně jako u syndromu Dravetové snížit riziko SUDEP. Může tak být přínosem u dospělých i dětí s LGS, kteří nevykazují dostatečnou odpověď na ostatní antikonvulziva.

(zza)

Zdroj: Besag F. M. C., Vasey M. J., Chin R. F. M. Evaluating fenfluramine hydrochloride as an oral solution for the treatment of seizures associated with Lennox−Gastaut syndrome. Expert Rev Neurother 2024 Mar; 24 (3): 235−249, doi: 10.1080/14737175.2024.2313548.