První zkušenosti s léčbou syndromu Dravetové fenfluraminem v Česku – kazuistika

Klinické studie s fenfluraminem u pacientů se syndromem Dravetové

Fenfluramin je přípravek původně používaný k léčbě obezity u dospělých pacientů, který však byl stažen z trhu z důvodu nežádoucích účinků v podobě valvulopatií a plicní hypertenze. Jelikož však u pacientů se syndromem Dravetové bylo při jeho podávání zaznamenáno snížení počtu záchvatů, mohli tito nemocní v Belgii užívat fenfluramin ve zvláštním režimu dlouhodobě. Vzhledem k významnému antikonvulzivnímu účinku byl následně dále hodnocen v kontrolovaných klinických studiích v této nové indikaci.

Randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie s délkou léčby 14 týdnů hodnotila fenfluramin v dávce 0,2 či 0,7 mg/kg/den u 119 pacientů se syndromem Dravetové.² Výsledky ukázaly snížení frekvence záchvatů, které bylo výraznější u vyšší dávky, s níž dosáhlo ≥ 50% redukce počtu záchvatů 68 % pacientů. Fenfluramin navíc prodloužil medián intervalu mezi záchvaty na 25 dnů (vs. 10 dnů u pacientů na placebu) při vyšší dávce, a někteří pacienti byli dokonce zcela bez záchvatů. 

Další studie s fenfluraminem byla provedena u pacientů současně léčených stiripentolem.³ U nich je třeba použít nižší dávku fenfluraminu (0,4 mg/kg/den), protože stiripentol zvyšuje jeho hladinu. Výsledky ukázaly redukci počtu záchvatů o ≥ 50 % u 54 % pacientů v porovnání s 5 % na placebu a také prodloužení intervalu mezi záchvaty.

Indikace, nežádoucí účinky a dávkování

Evropská léková agentura (EMA) schválila fenfluramin v lednu 2021 v indikaci epileptických záchvatů spojených se syndromem Dravetové jako přídatnou terapii k dalším antiepileptikům u pacientů od 2 let věku.⁴ Mezinárodní konsenzuální doporučení z roku 2022 poté zařadilo fenfluramin do 2. linie léčby syndromu Dravetové vedle klobazamu a stiripentolu.⁵

Kvůli možným nežádoucím účinkům je fenfluramin dostupný přes program kontrolovaného přístupu. Jeho nežádoucí vedlejší účinky zahrnují snížení chuti k jídlu, pokles tělesné hmotnosti, somnolenci, podrážděnost, serotoninový syndrom, valvulopatii (stopovou mitrální či trikuspidální regurgitaci) a plicní hypertenzi. U léčených pacientů je povinná echokardiografická kontrola každých 6 měsíců během prvních 2 let léčby a poté 1× ročně.⁴ 

Fenfluramin se podává v počáteční dávce 0,1 mg/kg 2× denně po dobu 1 týdne, ve 2. týdnu se dávka zvyšuje na 0,2 mg/kg 2× denně, což v případě kombinace se stiripentolem představuje udržovací dávku. U pacientů bez stiripentolu se dávka dále titruje podle potřeby na 0,7 mg/kg/den. Maximální doporučená dávka fenfluraminu činí 17 mg/den u pacientů se stiripentolem a 26 mg bez stiripentolu.⁴

Dostupnost a využití v Česku

V Česku fenfluramin zatím není hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Již v únoru 2021 však byla na Klinice dětské neurologie 2. LF UK a FN Motol v Praze zahájena jednání o mimořádném dovozu a úhrady nákladů této terapie. V srpnu 2021 byl nasazen u prvních 4 pacientů ve věku 4–12 let, v roce 2022 u jednoho 4letého chlapce a v roce 2023 čeká na nasazení této léčby jedna 6letá pacientka.

Kazuistika

U nyní 6leté dívky s negativní rodinnou i osobní anamnézou a normálním iniciálním psychomotorickým vývojem se ve 3 měsících věku objevil první záchvat. Jednalo se o záškuby jedné ruky při koupání (bez výskytu horečky), které spontánně ustoupily. O měsíc později se však objevil druhý afebrilní záchvat, který začal záškuby kolem jednoho oka s mrkáním a záškuby horní končetiny na stejné straně, s následným vznikem symetrických křečí s poruchou vědomí trvající asi 8 minut. Elektroencefalografické (EEG) vyšetření bylo v normě. V následujících měsících se do 1 roku věku dívky objevily další asymetrické křeče, které byly protrahované a vyžádaly si opakovaně intenzivní léčbu včetně umělé plicní ventilace. Magnetickorezonanční (MRI) vyšetření mozku ukázalo normální nález. Terapeuticky byl podáván valproát, poté fenobarbital a následně kombinace fenobarbitalu s topiramátem. Ve věku 1 roku byla zjištěna de novo patogenní varianta genu SCN1A a byl diagnostikován syndrom Dravetové. Léčba byla změněna na topiramát a stiripentol.

Ve věku 2 let došlo u dívky ke zhoršení stavu. Zmnožily se záchvaty, začaly se objevovat záchvaty s areaktivitou, stáčením očí, hypotonií, periorální cyanózou trvající až 10 minut. Někdy přecházely do generalizovaného tonicko-klonického záchvatu. EEG ukázalo sporadické komplexy SW bifrontálně. V terapii byly podávány valproát, stiripentol, topiramát, klobazam a levetiracetam. Přesto opakovaně docházelo k rozvoji status epilepticus.

Ve věku 4 let již byla patrná lehká mentální retardace, hyperaktivita a ataxie. Dívka měla 2–3× měsíčně záchvat s areaktivitou, hypotonií, cyanózou a 2–3 generalizované tonicko-klonické záchvaty za měsíc. S rodiči bylo dohodnuto nasazení fenfluraminu, který byl přidán k topiramátu, stiripentolu, valproátu a klonazepamu. Po nasazení fenfluraminu se počet záchvatů za měsíc snížil na 0–2. Od posledního navýšení dávky fenfluraminu v lednu 2023 je dívka zcela bez záchvatů. Byl vysazen klonazepam a v plánu je snížení dávky stiripentolu. Vymizela ataxie, zlepšila se pozornost, dívka začala mluvit ve větách. Z nežádoucích účinků se objevují ataky vzteku, které jsou však pro rodiče přijatelnější než dlouhé záchvaty. Již dříve špatná chuť k jídlu se významněji nezhoršila. Pacientka je pravidelně kontrolována na kardiologii, zatím bez zachycení nežádoucích účinků. Na EEG se významně zlepšila základní aktivita a vymizely výboje hrotů a generalizovaných hrotů.

Závěr

Nasazení fenfluraminu vedlo u tehdy 4leté dívky se syndromem Dravetové k významnému poklesu počtu záchvatů, a to o více než 50 %. Od posledního navýšení dávky je pacientka již 4 měsíce bez záchvatů.  Došlo také ke zlepšení neurologického nálezu a kognitivních funkcí. Tento efekt fenfluraminu potvrzuje i klinická studie, která ukázala zlepšení exekutivních funkcí u předškolních dětí se syndromem Dravetové při jeho podávání, s větším zlepšením u vyšší dávky 0,7 mg/kg/den.⁶ Nežádoucí účinky byly v popsaném případě pozorovány spíše stran chování než chuti k jídlu.

(zza)

Zdroje:
1. Štěrbová K. Syndrom Dravetové – první zkušenosti s léčbou fenfluraminem v kazuistikách. proLékaře.cz, 24. 5. 2023. Dostupné na: www.youtube.com/watch?v=OmVOQ7OYKC4
2. Lagae L., Sullivan J., Knupp K. et al.; FAiRE DS Study Group. Fenfluramine hydrochloride for the treatment of seizures in Dravet syndrome: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2019; 394 (10216): 2243−2254, doi: 10.1016/S0140-6736(19)32500-0.
3. Nabbout R., Mistry A., Zuberi S. et al.; FAiRE DS Study Group. Fenfluramine for treatment-resistant seizures in patients with Dravet syndrome receiving stiripentol-inclusive regimens: a randomized clinical trial. JAMA Neurol 2020; 77 (3): 300−308, doi: 10.1001/jamaneurol.2019.4113.
4. SPC Fintepla. Dostupné na: www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/fintepla-epar-product-information_en.pdf
5. Wirrell E. C., Hood V., Knupp K. G. et al. International consensus on diagnosis and management of Dravet syndrome. Epilepsia 2022 Jul; 63 (7): 1761−1777, doi: 10.1111/epi.17274.
6. Bishop K. I., Isquith P. K., Gioia G. A. et al. Fenfluramine treatment is associated with improvement in everyday executive function in preschool-aged children (<5 years) with Dravet syndrome: a critical period for early neurodevelopment. Epilepsy Behav 2023 Jan; 138: 108994, doi: 10.1016/j.yebeh.2022.108994.