Praktické aspekty léčby vzácných epilepsií fenfluraminem

Mechanismus účinku a prokázaná účinnost

Fenfluramin ovlivňuje serotoninergní neurotransmisi a vede ke zvýšenému množství serotoninu v synaptické štěrbině. Ve dvojitě zaslepených placebem kontrolovaných randomizovaných studiích fáze III prokázal u pacientů s DS a LGS vysoký podíl léčebných odpovědí (snížení počtu záchvatů o > 50 % a o > 75 %), a u některých jeho podávání dokonce vedlo k úplnému vymizení epileptických záchvatů, což bylo potvrzeno i ve specifických léčebných programech po uvedení přípravku na trh.

Indikace, úhrada, dávkování

Fenfluramin je indikovaný k terapii epileptických záchvatů spojených s DS a LGS jako přídatná terapie k další protizáchvatové medikaci u pacientů od 2 let věku. V Česku je hrazen u nemocných s DS s nedostatečnou kontrolou epileptických záchvatů při léčbě ≥ 2 antiepileptiky.

Lék se podává perorálně (s jídlem i bez jídla) 2× denně. Iniciální dávka činí 0,2 mg/kg/den (2× 0,1 mg/kg). Pokud epileptické záchvaty přetrvávají a FFA je dobře tolerován, lze ji po 7 dnech zvýšit na 0,4 mg/kg/den (2× 0,2 mg/kg) a po dalších 7 dnech na 0,7 mg/kg/den (2× 0,35 mg/kg). To je maximální doporučená dávka ve vztahu k tělesné hmotnosti, přičemž maximální celková denní dávka činí 26 mg/den. Pokud je nutná rychlejší titrace, lze dávku zvyšovat po 4 dnech, ale intervaly jejího navyšování je také možné prodloužit na 14 dní, 1 nebo 3 měsíce.

Při současném užívání stiripentolu, který inhibuje izoenzym CYP2D6 podílející se na metabolismu FFA, je potřeba dávku snížit. Udržovací dávka FFA pak činí 0,4 mg/kg/den (2× 0,2 mg/kg) od 2. týdne a maximální celková denní dávka 17 mg/den.

Léčbu má zahájit a kontrolovat lékař s erudicí v epileptologii. Fenfluramin je předepisován a vydáván v souladu s programem kontrolovaného přístupu. Účinnost terapie se vyhodnocuje každých 6 měsíců − má být ukončena, pokud již pro pacienta nemá přínos. Při jejím ukončování se dávka snižuje postupně. Stejně jako u všech antiepileptik je třeba se vyhnout náhlému vysazení terapie, aby se minimalizovalo riziko zvýšené frekvence záchvatů a vzniku status epilepticus.

Bezpečnostní profil

Lék je obecně dobře tolerovaný, možné nežádoucí účinky zahrnují snížení tělesné hmotnosti, únavu/ospalost, snížení glykémie, zvýšení frekvence záchvatů a poruchy hybnosti, naopak kardiovaskulární nežádoucí účinky při této terapii zaznamenány nebyly. Z důvodu možné ztráty chuti k jídlu je potřeba monitorovat tělesnou hmotnost zejména u dětí. Při titraci je jinak samozřejmě třeba dodržovat obecné principy – vhodná je pomalá titrace dávky pro potenciální sedativní účinky a je třeba hlídat lékové interakce během podávání FFA.

Data o FFA v graviditě jsou omezená. I když studie reprodukční toxicity na zvířatech nenaznačují škodlivé účinky, podávat FFA v těhotenství se nedoporučuje. Farmakokinetické údaje u zvířat prokázaly vylučování fenfluraminu/metabolitů do mléka. U kojících žen je třeba posoudit prospěšnost kojení pro dítě a prospěšnost léčby pro matku a na základě toho rozhodnout, zda raději přerušit laktaci, nebo ukončit/přerušit podávání FFA.

Monitorování kardiovaskulární bezpečnosti

Z důvodu historického používání fenfluraminu v léčbě obezity, kdy byly při vysokých dávkách v kombinaci s fenterminem popsány případy rozvoje poruchy mitrální chlopně a plicní hypertenze, je nutné echokardiografické monitorování pacientů léčených FFA. Při léčbě nemocných s DS a LGS nebyly kardiologické nežádoucí účinky zaznamenány, přesto je doporučeno pečlivé monitorování.

Před začátkem podávání FFA je třeba provést echokardiografické vyšetření. Jeho účelem je vyloučit preexistující plicní hypertenzi nebo významnou chlopenní vadu (insuficience mitrální či aortální chlopně stupně > 1 nebo tlak v pravé komoře > 27 mmHg), které jsou kontraindikací této terapie, a také posoudit stav před zahájením léčby. Další monitorování pomocí echokardiografie je doporučeno každých 6 měsíců první 2 roky a poté 1× ročně a rovněž ještě 6 měsíců po ukončení léčby. Při zjištění nově vzniklé insuficience mitrální či aortální chlopně je nutné častější monitorování. Pokud jsou na echokardiogramu pozorovány patologické abnormality, doporučuje se vyhodnotit poměr přínosů a rizik pokračování v léčbě FFA s předepisujícím lékařem, kardiologem a pečující osobou.

Potenciální lékové interakce

Před nasazením fenfluraminu je také třeba posoudit možné lékové interakce. Kontraindikované je současné podávání inhibitorů monoaminooxidázy (MAOi; musejí být vysazeny 14 dní před nasazením fenfluraminu) z důvodu zvýšeného rizika serotoninového syndromu. Pečlivé monitorování symptomů serotoninového syndromu je potřebné při současném podávání léků, jež mohou vést k akumulaci serotoninu, jako jsou přípravky používané v léčbě poruchy pozornosti s hyperaktivitou (ADHD), antiarytmika, antidepresiva, antihistaminika, antimigrenika, antipsychotika, centrálně působící anorektika, opioidy, námelové alkaloidy, antiparkinsonika, ze statinů cerivastatin a dále fenylpropranolamin. Vždy je třeba posoudit poměr přínosů a rizik a možnou úpravu průvodní medikace.

Interakce s FFA vykazují také další protizáchvatové léky. Před jeho nasazením je třeba posoudit stávající protizáchvatovou medikaci a její účinnost. Doporučuje se vyhnout se polymedikaci > 3–5 ASMs a případně postupně vysadit látky s nejnižší účinností. Jak již bylo uvedeno, dávku FFA je třeba snížit při současném podávání stiripentolu. Při podávání FFA se má snížit dávka bromidu z důvodu rizika zvýšení jeho sérové koncentrace a příslušných příznaků. Sérovou hladinu a účinnost FFA může snižovat fenobarbital. Pří podávání FFA je každopádně třeba pravidelně kontrolovat sérovou hladinu dalších ASMs.

Obr.  Doporučení pro podávání fenfluraminu.

Závěr

Fenfluramin představuje slibnou novou terapeutickou možnost pro pacienty s DS a LGS. Pro jeho efektivní a bezpečné použití v praxi je zásadní individualizace léčby, postupná titrace dávky, kontrola vývoje tělesné hmotnosti (zejména u dětí), echokardiografické monitorování a úprava medikace podle potenciálních lékových interakcí.

V klinických studiích nebyly prokázány žádné případy rozvoje onemocnění srdečních chlopní a PAH u pacientů se syndromem Dravetové a Lennoxovým-Gastautovým syndromem, ale údaje po uvedení na trh ukazují, že PAH se může objevit i při dávkách používaných k léčbě epilepsie.

(zza)

Zdroje:
1. Muhle H., Kurlemann G., Lehmann I. et al. Fenfluramine in clinical practice: new therapy option for Dravet and Lennox–Gastaut syndromes. Clin Epileptol 2024; 37: 68–78, doi: 10.1007/s10309-023-00646-5.
2. SPC Fintepla. Dostupné na: www.ema.europa.eu/cs/documents/product-information/fintepla-epar-product-information_cs.pdf