Fenfluramin jako adjuvantní protizáchvatová léčba epileptických encefalopatií
Fenfluramin, dříve používaný ve vysokých dávkách pro potlačení chuti k jídlu při léčbě obezity, je dnes schválený v nižších dávkách k adjuvantní terapii epileptických záchvatů spojených se syndromem Dravetové a Lennoxovým−Gastautovým syndromem u pacientů od 2 let věku. Tento perorální lék s duálním mechanismem účinku vedl v placebem kontrolovaných klinických studiích k významnému snížení frekvence farmakorezistentních záchvatů a zlepšení exekutivních funkcí při obecně dobré toleranci.
Fenfluramin v léčbě epileptických encefalopatií
Syndrom Dravetové (DS) a Lennoxův−Gastautův syndrom (LGS) jsou vzácné těžké vývojové epileptické encefalopatie vznikající v dětství. Charakterizovány jsou různými typy záchvatů, často farmakorezistentních, kognitivní dysfunkcí, problémy s chováním a vysokou mortalitou. Oba syndromy výrazně zhoršují kvalitu života pacientů i jejich pečovatelů.
Novou možnost léčby představuje fenfluramin (FFA), který prokázal významnou účinnost jako modalita adjuvantní terapie přidaná ke stávajícím antiepileptikům. Dříve byl FFA používán ve vysokých dávkách (60–120 mg/den) jako látka tlumící chuť k jídlu, z trhu však byl stažen pro vážné srdeční komplikace (kardiovaskulární /KV/ příhody, chlopenní vady /VHD/ a plicní arteriální hypertenze /PAH/). V léčbě DS a LGS je FFA nyní podáván v nízkých dávkách (maximum 17–26 mg/den), při kterých tyto nežádoucí vedlejší účinky nebyly popsány.
Duální mechanismus působení
Fenfluramin působí na serotoninový a sigma 1 (σ1)-receptorový systém. Jako agonista serotoninových receptorů (zejména 5-HT1D, 5-HT2A a 5-HT2C) pravděpodobně zesiluje inhibiční GABAergní signalizaci, působení na receptory σ1 tlumí excitační působení glutamátu.
Snížení frekvence farmakorezistentních záchvatů
Randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie fáze III potvrdily, že krátkodobá (14–15 týdnů trvající) adjuvantní terapie fenfluraminem vede k významnému poklesu frekvence farmakorezistentních záchvatů u pacientů s DS i LGS. V porovnání s placebem došlo díky podávání FFA v dávce 0,7 mg/kg/den (= nejvyšší udržovací dávka) u pacientů s DS ke snížení měsíční míry konvulzivních záchvatů o 66–67 % a u pacientů s LGS ke snížení měsíční míry atonických záchvatů o 20 %. Přínos přetrvával i při dlouhodobém sledování, a to až po dobu 3 let u pacientů s DS a až po dobu 1 roku u pacientů s LGS.
Subanalýza vlivu na jednotlivé typy záchvatů ukázala, že FFA významně snižuje frekvenci generalizovaných tonicko-klonických záchvatů, které představují hlavní rizikový faktor pro náhlé nevysvětlené úmrtí při epilepsii (SUDEP).
Zlepšení exekutivních funkcí
Kromě snížení četnosti záchvatů bylo u pacientů zaznamenáno i zlepšení exekutivních funkcí, a to dokonce v případech, kdy byla léčba zahájena v pozdějších fázích neurovývoje. Zlepšení exekutivních funkcí tedy nelze zcela přičíst pouze redukci záchvatů, což naznačuje možný přímý vliv FFA na tyto funkce.
Bezpečnost, lékové interakce a monitorování léčby
Fenfluramin v nízkých dávkách byl v klinických studiích během sledování trvajícího až 3,5 roku obecně dobře snášen. Jeho bezpečnostní profil byl potvrzen i v reálné praxi. Při doporučeném dávkování (0,2, 0,4 a 0,7 mg/kg/den; maximum 17–26 mg/den) nebyl pozorován zvýšený výskyt KV příhod, VHD ani PAH v porovnání s placebem. Mezi nejčastější nežádoucí účinky patří snížená chuť k jídlu, únava, ospalost a gastrointestinální obtíže, obvykle však nevedou k ukončení léčby.
Vzhledem k dřívějším vážným nežádoucím účinkům během podávání vysokých dávek FFA jako anorektika je nyní užívání přípravku doprovázeno přísnými bezpečnostními opatřeními. Byl zaveden program kontrolovaného přístupu, který má zajistit, aby byl lék používán výhradně pro schválené indikace (například ne pro kontrolu hmotnosti) a aby bylo pravidelně monitorováno KV zdraví pacientů (včetně echokardiografie). Také je doporučeno zařadit pacienta do observačního registru přípravku.
Je třeba myslet i na interakce − zejména na fakt, že při současném užívání jiných léků zvyšujících hladinu serotoninu v mozku hrozí riziko vzniku serotoninového syndromu, což je život ohrožující stav vyžadující okamžitou lékařskou pomoc. Dávka FFA proto musí být snížena například při kombinaci se stiripentolem.
Závěr
Fenfluramin představuje slibnou adjuvantní terapii v komplexní péči o pacienty s DS a LGS. Díky použití velmi nízkých dávek je lék dobře tolerován a je minimalizováno riziko vážných komplikací. Klinické studie potvrzují, že FFA dlouhodobě významně snižuje frekvenci záchvatů a zlepšuje exekutivní funkce u pacientů s farmakorezistentními záchvaty spojenými s DS a LGS.
(zza)
Zdroje:
1. Frampton J. E. Fenfluramine: a review in Dravet and Lennox-Gastaut syndromes. Drugs 2023; 83 (10): 923−934, doi: 10.1007/s40265-023-01881-w.
2. SPC Fintepla. Dostupné na: www.ema.europa.eu/cs/documents/product-information/fintepla-epar-product-information_cs.pdf
Líbil se Vám článek? Rádi byste se k němu vyjádřili? Napište nám − Vaše názory a postřehy nás zajímají. Zveřejňovat je nebudeme, ale rádi Vám na ně odpovíme.
