Lysozomální střádání a zhoršená autofagie vedoucí k zánětlivé aktivaci makrofágů při Gaucherově chorobě

GD je často léčena substituční terapií − intravenózním podáváním enzymu glukocerebrosidázy. Nevýhodou je vysoká cena enzymu a jeho neschopnost procházet přes hematoencefalickou bariéru. To vedlo k vývoji výhodnějších forem léčiv, které by mohly posílit hladinu enzymu a snížit lysozomální střádání. Byly tak identifikovány molekuly, které mohou zvrátit fenotyp nemoci GD usnadněním translokace enzymu z endoplazmatického retikula do lysozomu. Rovněž bylo prokázáno, že tyto molekuly mohou vyvolat autofagii a snížit sekreci IL-1β v makrofázích.

U Gaucherovy choroby je zjevná spojitost mezi lysozomálním střádáním a zánětem, přesto konkrétní mechanismus dosud nebyl vysvětlen. Střádání cerebrosidu způsobuje zvětšení makrofágů, které se pak nazývají Gaucherovy buňky. Právě studium těchto buněk u pacientů s GD I. typu ukázalo zvýšení interleukinů IL-1β a IL-6. Kromě toho bylo zjištěno, že aktivace inflamazomu (multiproteinový komplex aktivující zánětlivé procesy) vedla k maturaci IL-1β v Gaucherových makrofázích. Aktivace inflamazomů v těchto buňkách je pak výsledkem narušené autofagie. Léčba chaperonem glukocerebrosidázy NCGC758 tyto vady zvrátila navozením autofagie a snížením sekrece IL-1β a potvrdila tak roli deficitu lysozomální glukocerebrosidázy ve zmíněných procesech.

Dále bylo zjištěno, že zvýšení hladiny adaptoru p62, jenž se účastní procesů genové exprese a zároveň je markerem autofagie, vedlo k aktivaci jaderného p65NF-κB, mající za důsledek zvýšenou expresi zánětlivých cytokinů a sekreci IL-1β. Tento nově objasněný mechanismus spojuje lysozomální dysfunkce s aktivací inflamazomů a může přispívat k masivní organomegalii, onemocnění kostí a větší náchylnosti k určitým malignitám patrným u pacientů s GD.

Kromě toho spojení mezi lysozomálním střádáním, poruchami autofagie a zánětem může mít významné důsledky pro pacienty s Parkinsonovou chorobou a účinky na proces stárnutí. Vady těchto buněčných procesů se tak mohou stát novými terapeutickými cíli.

Závěr a shrnutí

Výsledky takto orientovaného výzkumu mohou poskytnout nové možnosti pro rozvoj terapie GD. Léky, které vyvolávají fúzi lysozomů s autofagozomy v autofagolysozomy, mohou poskytnout moderní terapeutickou strategii pro pacienty s GD.

(ave)

Zdroj: Aflaki E., Moaven N., Borger D. K. Lysosomal storage and impaired autophagy lead to inflammasome activation in Gaucher macrophages. Aging Cell 2015 Oct 21; doi: 10.1111/acel.12409 [Epub ahead of print]. Dostupné na: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/acel.12409/epdf