Využití LMWH v profylaxi TEN u onkologických pacientů – aktuální doporučení a tipy pro praxi

Jak častý je výskyt tromboembolické nemoci (TEN) u onkologicky nemocných a které nádory jsou v tomto směru nejvíce rizikové? Mohou být plicní embolie či projevy žilní trombózy prvním projevem nádorového procesu?

Incidence CAT (cancer-associated thromboembolism, tedy trombózy spojené se zhoubným nádorem) u onkologicky nemocných stoupá mimo jiné vzhledem ke zlepšení možností protinádorové léčby a prodloužení života pacientů. Maligní nádor je spojen s hyperkoagulačním stavem. U všech zhoubných nádorů je incidence CAT 3 %, u nádorů léčených systémovou terapií dokonce přes 5 %.

CAT u pacientů s malignitou způsobuje vyšší morbiditu (3násobně zvyšuje nutnost hospitalizace, 3násobně ji prodlužuje) i mortalitu (9,2 % úmrtí z důvodu CAT) a zhoršení kvality života. Riziko TEN u nemocných s nádorem je velmi závažnou a potenciálně fatální komplikací. Relativní riziko je u nich až 6,5× vyšší ve srovnání s osobami stejného věku a pohlaví bez nádoru. Rekurentní žilní trombóza se vyskytuje 3× častěji u nemocných s malignitou než bez malignity. Přitom riziko závisí na typu nádoru (vysoké je zejména u hematologických malignit nebo karcinomů plic a trávicího traktu). Manifestní forma TEN může být i součástí takzvaného paraneoplastického projevu při maligním onemocnění, které není doposud rozpoznáno. Při zjišťování malignity u TEN je nejčastěji nalézán karcinom prostaty, který představuje 13,5 % ze všech malignit s TEN, dále nádory plic (10,5 %), tračníku (8,6 %), pankreatu (7,3 %) nebo žaludku (5,9 %).

Antikoagulační profylaxe je tím pádem u osob s nádorovým onemocněním velmi důležitá. Můžete uvést, kdy není potřeba? Nebo je naopak vhodné ji podávat úplně všem?

Při radioterapii, chemoterapii a hormonální léčbě nádorů se rutinní farmakologická prevence nedoporučuje. U nemocných s ambulantně aplikovanou chemoterapií je tromboprofylaxe pomocí nízkomolekulárních heparinů (LMWH) doporučena v případě, že se jedná o vysoce rizikové pacienty se solidními nádory. Podle současných doporučení by u hospitalizovaných onkologických pacientů bez kontraindikace tromboprofylaxe měla být nasazena farmakologická tromboprofylaxe v případě, že se u nich objevily akutní obtíže, případně jsou imobilizovaní a současně se nacházejí v aktivní fázi onkologického onemocnění (tedy uplynulo méně než 6 měsíců od onkologické diagnózy, eventuálně v průběhu této doby podstoupili chemoterapii nebo u nich v této době došlo k diseminaci nádoru, respektive k relapsu onemocnění). Zatím nebyl prokázán přínos farmakologické tromboprofylaxe pro pacienty hospitalizované za účelem krátkodobých infuzí chemoterapie, případně transplantace periferních kmenových buněk krvetvorby či kostní dřeně.

Jak tedy stratifikovat riziko TEN u onkologicky nemocných? Kteří pacienti jsou nejvíce rizikoví?

Rizikovými jsou lidé vyššího věku, s interními komorbiditami, významnou trombofilií nebo manifestní TEN v anamnéze. S vyšším rizikem CAT jsou spojené některé typy nádorů (například mozkové nádory, karcinomy žaludku, pankreatu nebo plic s translokacemi ALK/ROS1 či hematologické malignity) a pokročilé nádory s vyšším grade, nejčastěji krátce po stanovení diagnózy. Další významné riziko CAT souvisí se samotnou onkologickou léčbou a s ní spojenými výkony (chemoterapie, hormonální terapie, anti-VEGF léčba, erytropoezu stimulující proteiny, imidy, centrální žilní katétr, krevní převody a tak dále). V neposlední řadě jsou rizikoví pacienti před chemoterapií s hodnotami trombocytů > 350 × 10⁹/l, leukocytů > 11 × 10⁹/l, poklesem hemoglobinu pod 100 g/l a indexem tělesné hmotnosti (BMI) > 35 kg/m².  

Jak se liší profylaxe TEN u ambulantně léčených, hospitalizovaných a pacientů, kteří podstupují chirurgickou terapii nádorového onemocnění?

Rutinní farmakologická profylaxe by neměla být podávána všem ambulantně léčeným nemocným s malignitou. Ambulantní pacienti s malignitou ve vysokém riziku (již při Khoranově skóre ≥ 2) před zahájením nové systémové onkologické terapie by měli dostávat farmakologickou tromboprofylaxi (preference standardního dávkování LMWH, například enoxaparin s.c. 0,4 ml/den), pokud neexistují signifikantní rizika krvácení a významné lékové interakce.

U hospitalizovaných pacientů s aktivní malignitou a akutním interním onemocněním nebo omezenou hybností je doporučena farmakologická tromboprofylaxe, pokud nekrvácejí nebo nemají jiné kontraindikace. Všichni nemocní s maligním onemocněním podstupující chirurgickou intervenci by měli dostávat farmakologickou tromboprofylaxi s použitím LMWH (nebo nefrakcionovaného heparinu /UFH/), pokud se u nich nevyskytují aktivní krvácení, vysoké riziko krvácení nebo další kontraindikace. Profylaxe by se měla zahájit před operací. Kombinace farmakologické a mechanické profylaxe (kompresní punčochy) může zvýšit její účinnost zejména u vysoce rizikových nemocných.

Farmakologická tromboprofylaxe u pacientů podstupující vážnou operaci pro malignitu by měla být podávána nejméně 7–10 dní, po rozsáhlé operaci pro zhoubný nádor je indikovaná prodloužená profylaxe po dobu 4 týdnů. Prolongovaná prevence s využitím LMWH je u pacientů s malignitou indikovaná k prevenci CAT po laparoskopické chirurgii stejným způsobem jako po laparotomii. Je doporučeno užití vyšších profylaktických dávek LMWH v prevenci CAT po operaci u pacientů s malignitou, kteří mají BMI ≥ 40.

Zvýšené riziko žilní trombózy je u onkologických pacientů dáno komplexem faktorů. Jsou některé rizikové faktory zvláště v centru pozornosti?

Riziko TEN u nemocných s nádorovými chorobami se zvyšuje operacemi, chemoterapií, kanylací a imobilizací. Onkologičtí pacienti mají hyperkoagulační změny hemostázy, jež se liší dle typu nádorového onemocnění, stadia nádoru, klinického stavu a použité léčby. Reaktivní trombofilii způsobenou zvýšenou produkcí zánětlivého cytokinu TNF-α a tkáňového faktoru lze také předpokládat prakticky u každého maligního procesu. Aktivaci trombinu a vznik fibrinových formací může vyvolat vlastní prokoagulační účinek nádorových buněk. Současně dochází k aktivaci endotelií, leukocytů a destiček. Vyšší riziko TEN je spojováno s obezitou, vyšším věkem a komorbiditami (anémie, infekce, renální a respirační selhání). Výraznou roli hrají také lokalizace a histologický typ nádoru. Nejvyšší riziko TEN mají pacienti v období 3 měsíců po stanovení diagnózy onkologického onemocnění. Rizikovým faktorem vzniku TEN může být rovněž samotná onkologická léčba.

Která antikoagulancia se v profylaxi TEN u onkologicky nemocných využívají jako léky 1. volby? Jaké je postavení jednotlivých zástupců nízkomolekulárních heparinů (LMWH)?

Dominantně používanými preparáty jsou zde LMWH (enoxaparin, nadroparin, bemiparin). Přímá perorální antikoagulancia (DOACs) jako rivaroxaban či apixaban lze podávat u pacientů s nízkým rizikem krvácení, pokud nehrozí interakce s probíhající onkologickou léčbou. Problémem v Česku zůstává použití těchto preventivně působících preparátů dle souhrnu údajů o přípravku (SPC) a úhradových podmínek zdravotních pojišťoven.

V užívání konkrétních preparátů ze skupiny LMWH dominuje enoxaparin. Důležité je připomenout jeho indikaci dle SPC: Přípravek je indikovaný u dospělých v prodloužené léčbě hluboké žilní trombózy (DVT) a plicní embolie (PE) a v prevenci jejich rekurence. U pacientů s aktivním nádorovým onemocněním má lékař pečlivě posoudit individuální riziko tromboembolie a krvácivosti. Doporučená dávka činí 100 IU/kg (1 mg/kg) 2× denně s.c. po dobu 5−10 dní a následně se podává 150 IU/kg (1,5 mg/kg) 1× denně s.c. injekcí po dobu 6 měsíců. Přínos pokračující antikoagulace má být znovu posouzen po 6 měsících této terapie.

Jak v průběhu onkologického onemocnění a jeho léčby monitorovat poměr rizika TEN a krvácení, jestliže je nemocný na antikoagulační léčbě?

K přesnému hodnocení antitrombotického účinku LMWH se používá stanovení výše inhibice FXa v citrátové plazmě. Při s.c. aplikaci LMWH je třeba odebrat krev na vyšetření inhibice FXa 4 hodiny poté, tedy v čase očekávaného maxima plazmatické koncentrace. Stanovení anti-Xa je u onkologických pacientů důležité zejména u osob s velmi nízkou či velmi vysokou hmotností (BMI > 40, respektive > 150 kg; ženy < 45 kg a muži < 57 kg), s renální insuficiencí a s vysokým rizikem komplikací krvácivých nebo trombotických komplikací. Doporučované referenční rozmezí anti-Xa u profylaktické dávky (1× denně s.c.) činí 0,2–0,4 IU/ml, v případě terapeutické dávky (2× denně s.c.) 0,5–1,2 IU/ml.

Jaké další faktory musíme sledovat při podávání LMWH u onkologicky nemocných, respektive kdy je třeba zvláštní opatrnosti? Kdy jsou potom LMWH zcela kontraindikované a jak v těchto případech postupovat?

Pozornost musí být věnována současné kombinaci s protidestičkovými léky. Zde je krvácení potencováno působením druhých antitrombotik a v obou případech tato léčba většinou není laboratorně kontrolována. Při předávkování hrozí krvácení.

U LMWH je ve srovnání se standardním heparinem zaznamenáno méně nežádoucích reakcí, zejména heparinem indukované trombocytopenie (HIT) a osteoporózy. Při poklesu trombocytů v kontextu léčby LMWH je však nutné stanovit, zda se nejedná právě o HIT. V takovém případě je nutné LMWH vysadit a zvolit jinou formu profylaxe (například s pentasacharidem).

Velký pozor je třeba dát u pacientů s renální insuficiencí, zde adekvátně snižujeme dávku LMWH. Při poklesu clearance kreatininu na < 30 ml/min je vhodnější použít UFH, který má kratší poločas.

Ordinující lékař by se měl při indikaci LMWH každopádně řídit tím, co uvádí výrobce v SPC.

MUDr. Andrea Skálová
redakce proLékaře.cz