Enoxaparin v prevenci tromboembolické nemoci u pacientů s karcinomem pankreatu

VTE jako závažná komplikace malignit

Venózní tromboembolické příhody (VTE) patří u pacientů s maligním nádorovým onemocněním mezi závažné komplikace. Populační studie případů a kontrol prokázaly u těchto jedinců až 6násobně vyšší kumulativní incidenci tromboembolických příhod. Mezi malignity s nejvyšší incidencí tromboembolické nemoci patří pokročilé zhoubné nádory v oblasti žaludku, pankreatu, mozku a plic. Metastatická onemocnění v porovnání s limitovanou malignitou riziko zvyšují dokonce 4–13×, přičemž toto riziko se dále zvyšuje s nasazením systémové protinádorové terapie.

Adenokarcinom pankreatu je vysoce agresivním typem zhoubného nádorového bujení s vysokým stupněm chemoterapeutické rezistence, rozsáhlou místní invazí a rychlým systémovým rozšířením, což má za následek míru úmrtnosti 90 %. Adenokarcinom pankreatu je kvůli těmto skutečnostem čtvrtou nejčastější příčinou úmrtí na solidní malignitu v zemích západního světa. U pacientů s neresekabilním pokročilým onemocněním činí medián celkového přežití bez nasazení protinádorové terapie < 4 měsíce. Navzdory intenzivnímu výzkumu dosahuje 5leté celkové přežití pacientů s pokročilým adenokarcinomem pankreatu < 5 %.

Venózní tromboembolické příhody jsou považovány nejenom za nepříznivý prognostický faktor, ale symptomatické případy také zhoršují kvalitu života, mohou oddálit terapii maligního onemocnění a vedou k častějším a déletrvajícím hospitalizacím. V současnosti je tak u hospitalizovaných pacientů podle národních a mezinárodních guidelines doporučena profylaktická antikoagulační terapie v podobě nefrakcionovaného heparinu nebo nízkomolekulárních heparinů (LMWH). Nicméně role farmakologické tromboprofylaxe u ambulantních pacientů podstupujících chemoterapii je stále předmětem diskusí. Na tuto problematiku se proto soustředila studie CONKO-004, jejímž cílem bylo zhodnotit primární prevenci tromboembolické nemoci enoxaparinem u ambulantních pacientů s adenokarcinomem pankreatu, kteří začínají 1. linii chemoterapie.

Hluboká žilní trombóza a plicní embolie jsou rovněž hlavní příčinou morbidity a mortality u pacientů podstupujících chirurgický zákrok na gastrointestinálním systému v důsledku malignity. Farmakologická profylaxe je proto důležitým a doporučeným aspektem pooperační péče. Předchozí studie zabývající se profylaxí tromboembolické nemoci nízkomolekulárním heparinem ve všeobecné chirurgii prokázaly, že LMWH jsou asociovány se signifikantním poklesem incidence tromboembolické nemoci v porovnání s elastickými kompresivními punčochami. Tento trend je pozorován bez současného zvýšení výskytu závažných nežádoucích účinků a při stejné bezpečnosti a účinnosti jako v případě terapie nefrakcionovaným heparinem.

Incidence tromboembolické nemoci u pacientů s malignitou v oblasti jater a podjaterní krajiny je relativně vysoká. Nejzávažnějším nežádoucím účinkem farmakologické tromboprofylaxe je přitom závažné krvácení. Nejvyšší incidence tromboembolické nemoci je zaznamenána u pacientů podstupujících chirurgický zákrok pro diagnózu karcinomu pankreatu. Předchozí studie prokázaly benefit tromboprofylaxe enoxaparinem u pacientů po výkonech na játrech, nicméně dosud existovalo málo důkazů o přínosu a bezpečnosti enoxaparinu po operaci v oblasti pankreatu. Prospektivní jednoramenná studie, kterou letos publikovali Hashimoto et al., se proto soustředila na bezpečnost a účinnost tromboprofylaxe enoxaparinem u pacientů po chirurgickém zákroku na pankreatu.

Studie CONKO-004 (2015)

Metodika a průběh 

Studie CONKO-004 byla prospektivní otevřená randomizovaná multicentrická studie zabývající se tromboprofylaxí enoxaparinem u pacientů s adenokarcinomem pankreatu podstupujících 1. linii chemoterapie. V rámci primární alokace byli pacienti rozděleni podle Karnofského skóre (KPS − Karnofsky performance status) a stavu renálních funkcí.

Pacienti s KPS ≥ 80 % a normální renální funkcí byli přiřazeni k intenzifikované terapii GFFC (gemcitabin, fluorouracil, kyselina folinová, cisplatina). Pacienti s iniciálním KPS ≤ 80 % a/nebo zvýšenou hladinou plazmatického kreatininu byli přiřazeni k terapii gemcitabinem. Pokud onemocnění po 3 měsících terapie nevykazovalo známky progrese, pacienti z obou skupin pokračovali v monoterapii gemcitabinem.

Každá skupina byla zároveň randomizovaná v poměru 1 : 1 k současné tromboprofylaxi enoxaparinem v dávce 1 mg/kg 1× denně subkutánně nebo k žádné tromboprofylaxi. U pacientů s poruchou renálních funkcí nebo trombocytopenií byla dávka enoxaparinu redukována. Pacienti s hladinou trombocytů v krvi 50 000–75 000/µl dostávali enoxaparin v dávce 0,5 mg/kg 1× denně do doby, než došlo k zvýšení počtu trombocytů na > 75 000/µl. U pacientů s hladinou trombocytů v krvi < 50 000/µl bylo podávání enoxaparinu přerušeno.

Primárním cílem studie bylo zhodnocení prvního výskytu symptomatické tromboembolické nemoci do 3 měsíců od randomizace. Mezi sekundární cíle studie patřil medián doby přežití bez progrese (PFS), medián celkového přežití (OS), celková míra symptomatických tromboembolických příhod a celková míra krvácení.

Výsledná zjištění

Do studie bylo zařazeno celkem 312 pacientů. Během prvních 3 měsíců terapie došlo k rozvoji symptomatické tromboembolické příhody u 15 ze 152 pacientů v observační skupině a u 2 ze 160 pacientů podstupujících terapii enoxaparinem (poměr rizik [HR] 0,12; 95% CI 0,03–0,52; p = 0,001). Závažné případy krvácení byly pozorovány u 5 ze 152 pacientů v observační skupině a u 7 ze 160 pacientů podstupujících terapii enoxaparinem (HR 1,4; 95% CI 0,35–3,72; p = 1,0).

Celková kumulativní míra incidence symptomatických tromboembolických příhod činila 15,1 % v observační skupině a 6,4 % ve skupině dostávající enoxaparin (HR 0,40; 95% CI 0,19–0,83; p = 0,01). Celková kumulativní míra incidence závažného krvácení činila 6,9 % v observační skupině a 8,3 % ve skupině dostávající enoxaparin (HR 1,23; 95% CI 0,54–2,79; p = 0,63).

Doba přežití bez progrese (HR 1,06; 95% CI 0,84–1,32; p = 0,64) a celkového přežití (HR 1,01; 95% CI 0,87–1,38; p = 0,44) se mezi skupinami signifikantně nelišila. Medián PFS činil 5,42 měsíce (95% CI 4,21–5,78) v observační skupině a 4,99 měsíce (95% CI 3,71–5,52) ve skupině dostávající enoxaparin. Medián OS činil 8,02 měsíce (95% CI 6,83–9,69) v observační skupině a 8,51 měsíce (95% CI 7,03–9,82) ve skupině dostávající enoxaparin.

Studie Hashimoto et al. (2017)

Metodika a průběh 

Prospektivní jednoramenná studie probíhala v jednom klinickém centru v období od listopadu 2013 do září 2016. Byli do ní zařazeni pacienti ve věku 20–79 let, kteří podstoupili kurativní chirurgickou resekci v oblasti pankreatu (hepatopankreatoduodenektomie, distální pankreatektomie, totální pankreatektomie, parciální pankreatektomie nebo pankreatektomie šetřící střední segment). Do studie byly zahrnuty otevřené i laparoskopické výkony.

Kritéria pro vyřazení ze studie zahrnovala věk ≥ 80 let, očekávanou délku života ≤ 3 měsíce, hypersenzitivitu k heparinu, heparinem indukovanou trombocytopenii, nízkou renální funkci (clearance kreatininu ≤ 30 ml/min), aktivní krvácení, klinické příznaky tromboembolické nemoci při screeningu nebo důkaz tromboembolické nemoci před chirurgickým výkonem.

Pacienti dostávali enoxaparin subkutánně v dávce 2000 IU 2× denně. Tromboprofylaxe byla zahájena 24–36 hodin po chirurgickém zákroku a pokračovala po dobu 14 dnů nebo do ukončení hospitalizace. Intermitentní pneumatická komprese dolních končetin byla zahájena na operačním sále a trvala alespoň 3 dny. U pacientů s poruchou renálních funkcí (clearance kreatininu 30–50 ml/min) byla dávka enoxaparinu snížena na 2000 IU 1× denně.

Primárním cílem studie bylo zhodnocení incidence tromboembolických příhod v pooperačním období. Sekundárním cílem bylo zhodnocení incidence komplikací v pooperačním období.

Výsledná zjištění

Celkem byla analyzována data 103 pacientů. Medián věku činil 66 let, více než polovinu účastníků tvořili muži (58,3 %). Malignita v oblasti pankreatu byla důvodem operace u 89 pacientů, přičemž nejčastěji se jednalo o adenokarcinom pankreatu (58,3 %; n = 60). Nejčastějším typem chirurgického výkonu byla pankreatoduodenektomie (49,5 %, n = 51), následovaná distální pankreatektomií (32 %; n = 33). Většina pacientů podstoupila otevřený výkon (85,4 %; n = 88), zatímco laparoskopický výkon byl proveden u 15 pacientů (14,6 %). Medián délky operace činil 427 minut (rozmezí 107–864 minut), medián peroperační krevní ztráty činil 521 ml (rozmezí 0–3378 ml). Medián doby prvního podání enoxaparinu byl 26,5 hodiny (24–33,5 hod.), medián počtu dávek enoxaparinu činil 27 (17–27), medián doby expozice byl 14 dnů (9–14 dnů).

Celková incidence tromboembolických příhod činila 1,9 % (n = 2). U žádného pacienta však nedošlo k rozvoji symptomatické tromboembolické příhody. U 1 pacienta se rozvinula tromboembolická příhoda 12. den po operaci (během léčebné periody) a u 1 pacienta 25. den po výkonu (během sledovacího období). Tito nemocní byli léčeni dočasným zavedením kaválního filtru do vena cava inferior a nefrakcionovaným heparinem. Oba se zotavili v době propuštění. Žádná epizoda tromboembolie nebyla zaznamenána při laparoskopickém výkonu.

Celková incidence pooperačního krvácení činila 4,9 % (n = 5). Závažné krvácení se rozvinulo u 3 pacientů. Ve všech případech bylo způsobeno rupturou pseudoaneuryzmatu po chirurgickém výkonu. Všichni pacienti byli léčeni transkatetrální arteriální embolizací a zotavili se. Menší krvácení se objevilo u 2 pacientů, u obou se jednalo o krvácení z drenáže. Oba pacienti se zotavili ihned po vysazení enoxaparinu.

Závěr

Studie CONKO-004 demonstruje vysokou účinnost a snadnou proveditelnost primární farmakologické prevence symptomatické tromboembolické příhody u ambulantních pacientů s adenokarcinomem pankreatu.

Z výsledků studie, kterou publikovali Hashimoto et al., vyplývá, že enoxaparin v pooperační prevenci u pacientů podstupujících chirurgický výkon v oblasti pankreatu je asociován s nízkou incidencí tromboembolické nemoci a přitom nevede ke zvýšení výskytu pooperačního krvácení.

(holi)

Zdroje:
1. Pelzer U., Opitz B., Deutschinoff G. et al. Efficacy of prophylactic low-molecular weight heparin for ambulatory patients with advanced pancreatic cancer: outcomes from the CONKO-004 trial. J Clin Oncol 2015; 33 (18): 2028–2034, doi: 10.1200/JCO.2014.55.1481.
2. Hashimoto D., Nakagawa S., Umezaki N. et al. Efficacy and safety of postoperative anticoagulation prophylaxis with enoxaparin in patients undergoing pancreatic surgery: a prospective trial and literature review. Pancreatology 2017 May–Jun; 17 (3): 464–470, doi: 10.1016/j.pan.2017.03.010.