Prof. Martin Matějovič: Sepse je umělý konstrukt, hledání univerzálního biomarkeru je zřejmě slepá cesta

Které faktory jsou klíčové pro hodnocení a management pacienta s podezřením na sepsi?

Zásadním faktorem, který významně rozhoduje o celkovém výsledku, je včasnost rozpoznání sepse, respektive život ohrožující infekce, a bezodkladné zahájení odpovídající léčby. Protože jejich rozpoznání nemusí být v řadě případů vůbec jednoduché, je prvním a základním předpokladem na sepsi myslet. Vysokou míru podezření musíme mít u všech náhlých či rychle se rozvíjejících změn zdravotního stavu, pro něž nemáme jiné a jednoznačné vysvětlení. Sepse je mistrem v napodobování řady jiných klinických stavů. Řada pacientů se před jejím rozvojem prezentuje vágními, nespecifickými symptomy, zejména extrémní svalovou slabostí, malátností, zmateností či spavostí. 1 z 8 septických pacientů přijímaných na jednotku intenzivní péče nemá projevy systémové zánětové odpovědi.

Sepse se nerozvine bez přítomnosti infekce. Proto první a zásadní otázkou je, zda můj pacient „infekci má“. Její diagnostika se opírá o klinické projevy, pátraní po zdroji a původci a o pomocné laboratorní ukazatele. Sepse také není sepsí, pokud nejsou přítomné projevy akutní orgánové dysfunkce, například pokles krevního tlaku, encefalopatie, dušnost a hypoxémie, akutní poškození ledvin nebo nově vzniklá trombocytopenie či koagulopatie. Jedinou komponentou, která je součástí současné definice sepse, ale kterou stále neumíme přímo posoudit či přesně změřit, je deregulace odpovědi hostitelského organismu na přítomnost infekce.

S jistou mírou zjednodušení lze tedy 3 základní otázky při rutinním vyhodnocení a managementu pacienta s podezřením na infekci pojmenovat následovně:

1. Má můj pacient infekci?
2. Je infekce závažná, život ohrožující? (tj. posouzení akutní orgánové dysfunkce a dalších varovných známek)
3. Odpovídá pacient adekvátně na zavedenou léčbu?

V roce 2020 vyšel v časopisu Critical Care článek „Biomarkers of sepsis: time for a reappraisal“ shrnující problematiku biomarkerů sepse za posledních 10 let. Z 258 biomarkerů, které se objevily v různých světových publikací, se v praxi využívají v podstatě pouze CRP, prokalcitonin, IL-6. Je hledání univerzálního biomarkeru sepse správná cesta, nebo by medicína měla jít spíše jiným směrem?

Hledání univerzálního biomarkeru sepse je zřejmě slepá cesta, a to z řady důvodů.

Jednou z příčin je vztah mezi biomarkerem a patologickým procesem. Přímý vztah mezi biomarkerem a chorobným procesem je například dobře patrný v kardiologii, kdy poškození myokardu v průběhu infarktu vede k vyplavení troponinů do systémové cirkulace, kde je lze snadno měřit, posuzovat jejich dynamiku a nepřímo usuzovat z absolutních hodnot na rozsah myokardiální nekrózy. U sepse ovšem nic takového není reálné. Vysoké hodnoty biomarkerů odrážejících míru zánětlivé odpovědi sice mají svou informační váhu a mohou být důležitým, často jediným varovným signálem, že pacient je vážněji nemocný, než jak to na první dojem klinicky působí. Platí však i opačný stav, kdy je pacient v septickém šoku navzdory pouze mírně zvýšeným hodnotám biomarkerů. Je proto třeba mít stále na mysli, že na jednu diagnózu (v tomto případě infekci) může připadat široké rozmezí hodnot biomarkerů. Konečně odpověď organismu na jakýkoliv devastující inzult je nespecifická, zahrnující stovky společných mediátorů a dílčích molekul. U všech dostupných biomarkerů tak platí, že jedna hodnota může znamenat mnoho možných diagnóz (infekčních i neinfekčních).

Zcela zásadním problémem je však samotné chápání pojmu sepse. Sepse vznikla jako koncept, umělý konstrukt pro život ohrožující stav vyvolaný odpovědí hostitele na závažnou infekci. Pod tímto pojmem se však v klinické praxi skrývá biologicky extrémně heterogenní interakce mezi mnoha různými predátory (patogeny), kořistí (pacientem) a zásahy lékaře. „Predátoři“ – původci infekcí – se značně liší svou schopností a mechanismy aktivace imunitního systému. „Kořistí“ může být dosud zcela zdravý, mladý člověk nebo naopak senior s řadou různě závažných komorbidit. Naše léčebné intervence (operační traumata, léky, imunosuprese, onkologická léčba a další) samy o sobě významně ovlivňují reakci hostitele na infekci. Míra i charakter hostitelské odpovědi, a tím i biomarkerů jsou tak ovlivněny mnoha faktory.

Dalším problémem při hledání univerzálního biomarkeru sepse je skutečnost, že neexistuje žádný pomyslný patofyziologicky měřitelný bod zlomu, který by obrannou a reparativní odpověď organismu na infekci měnil na nekontrolovatelný, sebezničující proces označovaný jako sepse. Sepse není fenoménem „vše, nebo nic“. Vstupujeme do období, kdy pomalu opouštíme „geocentrický“ model sepse 80–90. let, který přinesl téměř 30 let nereprodukovatelných randomizovaných kontrolovaných studií. Kombinace umělé inteligence (analyzující big data) a pokročilých „omických“ metod nám pomalu poodhaluje cestu vpřed a ukazuje na existenci řady odlišných, ale biologických homogenních endotypů, jež charakterizují reakci organismu na infekci. Je tak pravděpodobné, že se v blízkém budoucnu posuneme od konceptu nespecifické syndromologie (například sepse, ARDS, AKI) k mnohem přesnějším subtypům endogenní odpovědi na infekci/trauma, pro které budeme mít mnohem specifičtější biomarkery a snad i léčebné intervence, podobně je jako tomu dnes již u některých onkologických diagnóz.

Co je z vašeho pohledu nejdůležitější při spolupráci mezi klinikem a laboratoří? Změnily se nějak v posledních letech naše potřeby směrem k laboratorní diagnostice?

Jeden bez druhého nemohou fungovat. Nejdůležitější je skutečně aktivní obousměrná spolupráce, komunikace, konzultace. Medicína bez umělých hranic či zdí jednotlivých pracovišť. Centrem zájmu musí být pacient, ne vlastní hřiště. To by mělo platit obecně napříč obory, nejen mezi klinikou a laboratoří.

Jaký je váš pohled na roli hematologických biomarkerů v problematice časné diagnostiky sepse?

Jak se říká, ďábel se skrývá v detailech a v jednoduchosti je krása. S lehkou nadsázkou bychom tato rčení mohli aplikovat na vyhodnocení krevního obrazu a diferenciálního rozpočtu. Jde o vůbec nejčastěji prováděné rutinní vyšetření u akutních pacientů. Přestože ho však denně ordinujeme, možná netušíme, že se v něm ukrývá více informací, než běžně využíváme. Příkladem je analýza změn objemu monocytů neboli jejich distribuční šíře (MDW – monocyte distribution width). MDW, zejména v kombinaci s celkovým počtem leukocytů, se z několika recentních studií jeví jako přínosný, velmi snadno dostupný a levný pomocník ve vyhledávání pacientů s rizikem rozvoje závažných infekcí (takzvaný red flag indikátor). Některé práce dokonce naznačují, že by mohl být užitečný především k vyhledávání pacientů, u nichž je v úvodu nízké klinické podezření na závažnou infekci (nízká předtestová pravděpodobnost). Můžeme se těšit na výsledky běžících či recentně dokončených studií, které přínos MDW, zejména v kombinaci s jinými snadno dostupnými parametry, detailně vyhodnocují. Podobně lze očekávat, že se výzkum zaměří i na další snadno dostupné a stále neprobádané proměnné krevního obrazu.

(red)

Zdroj: Lehnert P. Sepse je náš koncept; hledání univerzálního biomarkeru je zřejmě slepá cesta (rozhovor s prof. Martinem Matějovičem). In vitro diagnostika 2022; 40: 10–12.

Převzato se svolením vydavatele a redakčně upraveno.