Neuroprotektivita sartanů a jejich potenciál v léčbě Alzheimerovy nemoci

Honba za lékem na „Alzheimera“

Více než 100 let uplynulo od doby, kdy Alois Alzheimer popsal chorobu spojenou s kognitivním chřadnutím a demencí, dnes známou jako Alzheimerova nemoc. V souvislosti se stárnutím populace její prevalence neustále stoupá, dosud však neznáme ani přesné vysvětlení její patofyziologie, ani kauzální léčbu, a dokonce ani stále neumíme zásadně zpomalit postup nemoci.

Zhruba 30 % klinických výzkumů potenciálních léčiv pro terapii Alzheimerovy nemoci se v současné době zaměřuje na již známé látky schválené pro jiné indikace, což je validní a relativně levná cesta, která se u řady jiných diagnóz osvědčila. Patofyziologické mechanismy, na něž tyto léky cílí, jsou různé – kromě působení proti tvorbě beta-amyloidu či tau-proteinu (což jsou dvě relativně specifické molekulární charakteristiky choroby) se využívá i kardiovaskulárních, imunomodulačních, metabolických, neuroprotektivních a dalších účinků. To odpovídá současnému pohledu na Alzheimerovu nemoc jako na multifaktoriální onemocnění s komplexní patofyziologií a různými fenotypy, pro něž neexistuje jediné řešení.

Mnohostranný potenciál sartanů

Jednou z nadějných skupin jsou blokátory receptoru AT₁ pro angiotenzin II neboli sartany. Dřívější laboratorní studie s kandesartanem hovořily o jeho vlivu na neurotransmisi nebo o protizánětlivém neuroprotektivním účinku. V recentním přehledovém článku je pak sartanům z hlediska možného zásahu do patofyziologie Alzheimerovy choroby připisován zejména efekt z hlediska udržení dostatečného průtoku krve mozkem a schopnost odstraňování beta-amyloidu z CNS.

Zatímco první zmíněný mechanismus může být připsán již dobře známým kardiovaskulárním účinkům sartanů, tj. zejména antihypertenznímu efektu, který ve svém důsledku působí protektivně na mozkovou vaskulaturu i na funkci srdce, druhý popsaný efekt je novinkou objevenou v posledních letech. Spojení kandesartanu, telmisartanu a losartanu s redukcí zánětu v CNS a úbytkem beta-amyloidu bylo popsáno na myších modelech Alzheimerovy choroby.

Slibná metaanalýza, další důkazy na cestě

V lednu 2020 publikovaná metaanalýza 9 observačních a 1 randomizované klinické studie následně prokázala spojitost užívání sartanů s nižším rizikem vzniku Alzheimerovy nemoci (poměr rizik [HR] 0,72; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,58–0,88; p < 0,001). Tím poskytla racionále pro několik v současné době probíhajících klinických studií zaměřených na sartany ve spojení s Alzheimerovou nemocí: CEDAR (NCT02646982) s kandesartanem, HEART (NCT02471833) s telmisartanem, SARTAN-AD (NCT02085265) s telmisartanem a perindoprilem, rrAD (NCT02913664) s losartanem, amlodipinem a atorvastatinem. Všechny zmíněné klinické studie jsou nyní ve fázi náboru pacientů.

Shrnutí a závěr

Hledání nových možností využití pro známé léky je nadějná cesta k objevení terapie Alzheimerovy choroby. Protože se jedná o onemocnění, jehož příčiny jsou nejen vícečetné, ale i rozdílné u různých pacientů, pravděpodobnou cestou je lepší pochopení způsobů jak léčebně ovlivnit jednotlivé patofyziologické dráhy a následně personalizace léčby v závislosti na fenotypu choroby u konkrétního jedince. Jednou z nadějných lékových skupin jsou sartany, které prokázaly účinek na různé patofyziologické mechanismy spojené s Alzheimerovou nemocí jak v laboratorních, tak i v prvních observačních studiích. Randomizované klinické studie v současné době probíhají.

(luko)

Zdroje:
1. Ihara M., Saito S. Drug repositioning for Alzheimer's disease: finding hidden clues in old drugs. J Alzheimers Dis 2020 Mar 3, doi: 10.3233/JAD-200049 [Epub ahead of print].
2. Elkahloun A. G., Hafko R., Saavedra J. M. An integrative genome-wide transcriptome reveals that candesartan is neuroprotective and a candidate therapeutic for Alzheimer's disease. Alzheimers Res Ther 2016; 8: 5, doi: 10.1186/s13195-015-0167-5.
3. Torika N., Asraf K., Apte R. N., Fleisher-Berkovich S. Candesartan ameliorates brain inflammation associated with Alzheimer's disease. CNS Neurosci Ther 2018; 24 (3): 231−242, doi: 10.1111/cns.12802.
4. Trigiani L. J., Royea J., Lacalle-Aurioles M. et al. Pleiotropic benefits of the angiotensin receptor blocker candesartan in a mouse model of Alzheimer disease. Hypertension 2018; 72 (5): 1217−1226, doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.118.11775.
5. Oscanoa T. J., Amado J., Vidal X., Romero-Ortuno R. Angiotensin-receptor blockers (ARBs) and risk of Alzheimer’s Disease: a meta-analysis. Curr Clin Pharmacol 2020 Jan 31, doi: 10.2174/1574884715666200131120224 [Epub ahead of print].