Interakce mezi sartany a AT1 receptorem

AngII působí na kardiovaskulární systém dvěma různými způsoby – způsobuje prostřednictvím receptoru AT z rodiny G-proteinů okamžité zvýšení krevního tlaku a zároveň vede k pomalé buněčné odpovědi ve smyslu hypertrofie srdce a remodelace cév, tento účinek je již na receptorech z rodiny G-proteinů nezávislý. Sartany jako antagonisté AT receptoru jsou velmi efektivní v léčbě hypertenze i souvisejících patologií. Ačkoli všechny blokují přístup AngII k AT receptoru, přesto se farmakodynamické vlastnosti jednotlivých preparátů v rámci skupiny významně liší. Všechny sartany jsou kompetitivní antagonisté AT receptoru, nicméně liší se rychlostí disociace od AT receptoru a tím i trváním účinku – některé od AT receptoru disociují rychleji (tzv. „překonatelný/surmountable“ antagonizmus, např. losartan) a jiné disociují výrazně pomaleji (tzv. „nepřekonatelný/insurmountable“ antagonizmus, např. irbesartan, valsartan, EXP374 – aktivní metabolit losartanu –, telmisartan, olmesartan a kandesartan).

Mechanizmus účinku sartanů spočívá v iniciální interakci sartan (I) – receptor (R), což vytvoří nestabilní komplex sartanu s receptorem IR a má za následek „překonatelný/surmountable“ účinek sartanu. K dosažení „nepřekonatelného/insurmountable“ účinku je nutné, aby došlo k přeměně nestabilního IR komplexu na stabilnější komplex IR*. Paralelně vedle sebe pak existují IR a IR*, jejich poměr přitom pozitivně koreluje s disociačním poločasem sartanu od AT receptoru. Tento poločas pak závisí na konkrétním sartanu – nejpomaleji disociuje kandesartan, dále olmesartan, telmisartan a aktivní metabolit losartanu EXP374, valsartan, irbesartan, výrazně rychleji pak losartan.

Sartany reagují s AT receptorem za vzniku nestabilních a stabilních komplexů, které ovlivňují délku trvání jejich účinku. Pomalejší disociace od AT receptoru umožňuje podávání léku pouze × denně, vede k lepší kontrole krevního tlaku, nutnosti užívání nižších dávek léku a menším výkyvům krevního tlaku mezi jednotlivými dávkami. Nejpomaleji od AT receptoru disociuje kandesartan, nejrychleji pak losartan. Jedná se ale o výsledky in vitro studií, které je nutno ověřit v in vivo srovnávacích studiích efektu jednotlivých sartanů.

(epa)

Zdroj: Liefde I. V., Vauquelin G. Sartan–AT receptor interactions: In vitro evidence for insurmountable antagonism and inverse agonism. Molecular and Cellular Endocrinology. 2009; 302: 237–243.