Teriflunomid v léčbě roztroušené sklerózy − aktuální souhrn

Roztroušená skleróza (RS) je autoimunitní demyelinizační onemocnění. Pro všechny formy RS je typická rychle postupující atrofie mozku, od níž se odvíjí snížení kognitivních funkcí a stupeň invalidity. Jedním z účinných a dlouhodobě sledovaných léků, které zlepšily prognózu a kvalitu života nemocných s relabujícími formami RS, je teriflunomid. Recentně publikovaný přehled shrnuje současné poznatky o jeho efektivitě a bezpečnosti.

Mechanismus působení teriflunomidu

Teriflunomid je perorální imunomodulátor, který se používá k léčbě relabujících forem RS. Podává se 1× denně v dávce 14 mg (Evropská unie) nebo 7 a 14 mg (USA).

Mechanismem účinku je reverzibilní inhibice mitochondriálního enzymu dihydroorotát dehydrogenázy (DHODH) nezbytného k syntéze pyrimidinu nutného pro podporu rapidní proliferace aktivovaných lymfocytů T a B. Tyto buňky pronikají do mozkové tkáně, kde vyvolávají zánětlivý proces. Díky inhibici DHODH dochází k blokádě de novo syntézy pyrimidinu a tím se sníží počet aktivovaných T a B buněk schopných projít hematoencefalickou bariérou.

Klinická účinnost

Klinická účinnost teriflunomidu byla hodnocena v klinických studiích fáze II a fáze III u pacientů s relabujícími formami RS a u pacientů, kteří zažili první epizodu naznačující onemocnění RS. Jednalo se o randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie se 3 skupinami pacientů, kteří užívali placebo nebo teriflunomid v dávce 7 či 14 mg. Studie zkoumaly hlavně následující parametry: počet recidiv za rok (ARR – annualized relapse rate) a míra zhoršení invalidity na základě škály EDSS (Expanded Disability Status Scale).

Studie fáze II

Tato studie sledovala účinnost a bezpečnost teriflunomidu. Trvala 36 týdnů, zúčastnilo se jí 179 pacientů, kteří mohli po ukončení studie přejít do nezaslepeného prodloužení. Nemocní, kteří užívali teriflunomid, pokračovali ve stejné dávce, zatímco pacienti z placebové skupiny byli rerandomizováni na teriflunomid (7 nebo 14 mg). Po až 12 letech expozice teriflunomidu zůstalo větší procento pacientů ve skupině s dávkou 14 mg bez relapsu (51,5 %); ve skupině s dávkou 7 mg to bylo 39,5 %. Hodnota EDSS v obou skupinách byla po celou dobu stabilní a na nízké úrovni.

Studie fáze III

TEMSO byla první klinická studie, která hodnotila účinky teriflunomidu na množství relapsů a disabilitu u 1088 pacientů. Teriflunomid výrazně snížil ARR, EDSS a ztrátu objemu mozkové hmoty po 12 a 24 měsících ve srovnání s placebem. Účinnost léčby potvrdila prodloužená studie s dobou sledování až 9 let.

Pacienti (n = 1169) ve studii TOWER užívali teriflunomid 7 či 14 mg nebo placebo různě dlouhou dobu. Sledování trvalo nejméně 48 týdnů. U obou teriflunomidových skupin došlo k signifikantnímu snížení ARR v porovnání s placebem. Všichni pacienti, kteří přešli do prodloužené studie, přijímali teriflunomid v dávce 14 mg po dobu ≤ 5,5 roku. Riziko zhoršení disability sledované 12 týdnů se snížilo u těch, kteří užívali teriflunomid kontinuálně (včasná léčba), v porovnání s nemocnými, kteří byli na teriflunomid převedeni v prodloužení studie (pozdní léčba). Studie tak potvrdila důležitost včasného podání teriflunomidu při léčbě RS.

Studie TOPIC hodnotila účinnost teriflunomidu u 618 pacientů s první definovanou klinickou epizodou, která signalizovala RS. Sledování trvalo 108 týdnů. Teriflunomid významně snížil riziko relapsu v porovnání s placebem.

Srovnávací studie

Studie TENERE porovnávala účinnost, bezpečnost a snášenlivost teriflunomidu s interferonem beta-1a (IFN-β1a). Celkem 324 pacientů bylo randomizováno k podání 44 µg IFN-β1a s. c. 3× týdně nebo k užívání teriflunomidu 7 nebo 14 mg p. o. 1× denně. Pacienti v obou teriflunomidových skupinách projevili výraznější spokojenost s léčbou.

Účastníci dostali možnost přejít z hlavní studie do rozšířené přímo na teriflunomid v dávce 14 mg (n = 237). Tento přímý přechod, s vynecháním fáze bez léků (drug-free period), umožnil posoudit případné dopady přechodu z IFN-β1a k teriflunomidu (n = 59). Počet relapsů byl ve všech skupinách nízký, mezi skupinami nebyly významné rozdíly. Nové nebo neočekávané nežádoucí účinky v souvislosti s přechodem se nevyskytly.

Teriflunomid a vakcinace

Vzhledem k tomu, že teriflunomid zabraňuje proliferaci aktivovaných lymfocytů, byly provedeny studie zkoumající dopady léčby teriflunomidem na účinnost očkování. Klinická studie TERIVA zjistila, že pacienti s RS léčení teriflunomidem mají při očkování proti chřipce dostatečnou imunitní odpověď. V další studii pak byla zdravým dobrovolníkům po podání teriflunomidu aplikovaná vakcína proti vzteklině. Obě práce prokázaly, že imunitní odpověď během léčby teriflunomidem zůstala zachovaná.

Globální zkušenosti z klinické praxe

Teri-PRO byla prospektivní nerandomizovaná otevřená globální studie IV. fáze. 1001 pacientů s relabující formou RS z USA, Kanady, Evropy a Latinské Ameriky užívalo teriflunomid dle lokálního SPC. Použití dotazníku TSQM (Treatment Satisfaction Questionaire for Medication) ukázalo vysokou spokojenost pacientů s léčbou. Disabilita zůstala stabilní, s mírným zlepšením.

Bezpečnost a snášenlivost

Teriflunomid se vyznačuje dobře charakterizovaným a zvládnutelným profilem bezpečnosti i dobrou snášenlivostí ze strany pacientů, kteří jej užívají dlouhodobě. 12leté sledování ukázalo podobnost nežádoucích příhod ve všech studiích. Nejčastějšími nežádoucími příhodami byly zvýšení aktivity jaterních enzymů (především ALT), řídnutí vlasů, bolest hlavy, průjem, únava a infekční onemocnění. Většina nežádoucích účinků byla mírné až střední intenzity, vyskytly se přechodně a ve většině případů nevedly k přerušení léčby.

Závěr

Základní a prodloužené klinické studie a klinická praxe prokázaly signifikantní a konzistentní přínos teriflunomidu v léčbě relabujících forem RS. Došlo k významnému snížení ARR, EDSS a zpomalení disability při zachování bezpečnosti a tolerability.

(lkt)

Zdroj: Miller A. E. Teriflunomide in multiple sclerosis: an update. Neurodegener Dis Manag 2017; 7 (1): 9−29, doi: 10.2217/nmt-2016-0029.