Teriflunomid podporuje diferenciaci oligodendroglií a myelinizaci in vitro

Úvod

Kromě neuroimunologických a neurodegenerativních změn probíhají při RS i procesy regenerační. Dochází při nich částečně k obnově myelinových pochev, jež jsou primárním cílem autoimunitních atak. Spontánní endogenní remyelinizace je primárně zprostředkována místními oligodendrogliemi. Celková účinnost remyelinizace je však limitovaná a průběhem a progresí nemoci se ještě více snižuje. Z terapeutického hlediska je tedy klíčové porozumět tomu, jak lze maturaci prekurzorů oligodendroglií farmakologicky ovlivnit.

Teriflunomid je schválen jako 1. linie léčby roztroušené sklerózy (RS). Mechanismus jeho účinku spočívá v selektivní a reverzibilní inhibici mitochondriálního enzymu dihydroorotátdehydrogenázy, který je zásadní pro syntézu pyrimidinu v aktivovaných lymfocytech. Z předchozích studií vyplývá, že by mohl ovlivňovat i další buňky relevantní pro léčbu RS, a to právě buňky gliové.

Metodika výzkumu

Výzkum probíhal in vitro s využitím buněk získaných z kortexu potkanů. Oligodendrogliové prekurzorové buňky byly kultivovány s různými koncentracemi teriflunomidu. Studován byl také vliv krátkodobého (pulzního) a dlouhodobého působení teriflunomidu na myelinizaci v kultuře oligodendrocytů a neuronů. Autoři využili takové koncentrace, které jsou blízké koncentracím teriflunomidu dosahovaným v mozku pacientů s RS při perorálním podávání léčiva. Analýzou exprese genů a proteinů bylo vyšetřeno několik buněčných parametrů, včetně specifických markerů zrání a diferenciace oligodendroglií, in vitro myelinizace a signalizace prostřednictvím proteinů rodiny p53.

Výsledky

I nejnižší koncentrace teriflunomidu výrazně snížily proliferaci buněk, aniž by zkracovaly jejich přežívání, zatímco vyšší dávky způsobovaly apoptózu. Krátkodobé pulzní dávky teriflunomidu v časné fázi kultivace indukovaly transkripční faktory a regulátory nutné pro řádnou diferenciaci a tím podpořily dozrávání prekurzorových buněk ve zralé oligodendroglie. 

U zralých buněk pulzní dávky posílily in vitro myelinizaci. Dlouhodobé působení teriflunomidu na kultury neuronů a glií myelinizaci neinhibovalo, což je důležité vzhledem k dlouhodobému podávání léčiva v terapii RRMS. Dále bylo zjištěno, že do diferenciace oligodendrogliových prekurzorových buněk a myelinizace je funkčně zapojena signalizace proteiny p73.

Závěr

Studie potvrdila, že kromě známého imunomodulačního účinku vykazuje teriflunomid také přímý účinek na gliové buňky in vitro. Z experimentů vyplývá, že má rozdílný vliv na nezralé a zralé oligodendroglie. Charakter účinku je silně ovlivněn také koncentrací a délkou působení léčiva. Ačkoliv je ke klinické aplikaci těchto zjištění ještě daleko, již nyní je možné klást si otázku, zda by někteří pacienti nemohli mít benefit z pulzní terapie teriflunomidem a zda by tato nemohla přispět k lepší obnově postižené nervové tkáně.

(mir)

Zdroj: Göttle P., Manousi A., Kremer D. et al. Teriflunomide promotes oligodendroglial differentiation and myelination. J Neuroinflammation 2018 Mar 13; 15 (1): 76, doi: 10.1186/s12974-018-1110-z.

Navštivte také stránky www.ereska-aktivne.cz.