Současné pokroky v diagnostice a léčbě roztroušené sklerózy u dětí

Úvod

Roztroušená skleróza je chronické autoimunitní onemocnění centrální nervové soustavy vedoucí k zánětu a demyelinizaci. Nejčastěji se s ním setkáváme u dospělých, nicméně asi u 3–5 % pacientů začíná před 18. rokem života a u < 2 % před dovršením 10 let věku. Incidence RS v pediatrické populaci se odhaduje v rozmezí 0,13–0,60 na 100 000 dětí. Patofyziologie se příliš neliší v porovnání s dospělými pacienty, určité rozdíly a výzvy však nacházíme v otázce diagnostiky, průběhu onemocnění a jeho léčby.

Epidemiologie

Mezi pacienty diagnostikovanými před dosažením puberty je počet dívek i chlapců přibližně stejný. Tento poměr se mění v neprospěch dívek s dosažením puberty, což může do jisté míry naznačovat souvislost nástupu menarché s patogenezí RS.

Dále existují studie ukazující, že obezita je významným rizikovým faktorem rozvoje roztroušené sklerózy, protože podporuje prozánětlivý stav. Huppkeová et al. ve své retrospektivní studii srovnávali pediatrické pacienty s obezitou a s normálním BMI a ukázali, že obézní měli statisticky významnější míru relapsu. Rizikovým faktorem je rovněž nízká hladina vitaminu D.

Za jeden z hlavních rizikových faktorů v oblasti genetiky je považována přítomnost lidského leukocytového antigenu (HLA) DRB1*1501. Proteiny HLA třídy II hrají svou roli v buňkami zprostředkované imunitě. Existuje na 57 dříve identifikovaných jednonukleotidových polymorfismů spojených s RS dospělých, které byly identifikovány také u velké skupiny dětí s demyelinizačními chorobami.

Klinická manifestace

U mladších dětí se onemocnění zpočátku manifestuje multifokálními příznaky, se vstupem do adolescentního věku se stávají častějšími naopak fokální symptomy, jako je tomu u dospělých jedinců. Nejčastěji uváděné symptomy u dětí jsou motorické (30 %), senzorické (15–30 %) a kmenové (až 41 %). Převažující formou roztroušené sklerózy je relabující-remitující, která postihuje na 98 % pacientů. U < 3 % dětí se RS manifestuje jako primárně progresivní.

Z výsledků studií také vyplývá, že děti mají vyšší míru relapsů (až 2,8×), zejména v 1. roce po stanovení diagnózy, což poukazuje na významně silnější zánětlivou složku v porovnání s dospělými pacienty. Právě kvůli těmto poznatkům je současným trendem snaha zahájit terapii léky s vyšší účinností již v době stanovení diagnózy. 

Diagnostika a diferenciální diagnostika

Po revizi McDonaldových kritérií v roce 2010 byla o 2 roky později aktualizována diagnostická kritéria pro pediatrickou populaci. Dle International Pediatric Multiple Sclerosis Study Group (IPMSSG) je tedy diagnóza roztroušené sklerózy u dětí definována výskytem kteréhokoliv z následujících kritérií:

• ≥ 2 klinicky izolované syndromy (CIS) zahrnující více oblastí CNS, s více než 30denním rozestupem.
• 1 CIS spojený se známkami diseminace v prostoru na MRI s následnou alespoň 1 lézí na MRI splňující kritéria diseminace v čase.
• 1 ataka akutní diseminované encefalomyelitidy (ADEM) následovaná 1 klinicky izolovaným syndromem po > 3 měsících od manifestace ADEM s novou MRI lézí odpovídající diseminaci v prostoru.
• CIS s MRI v souladu s diseminací v čase a prostoru, pokud je pacientovi alespoň 12 let.

Nedávno revidovaná McDonaldova kritéria z roku 2017 byla v pediatrické kohortě porovnána s výše uvedenými a prokázala jednoznačně vyšší přesnost (87,6 vs. 66,7 %) a citlivost (84,0 vs. 46,8 %), bohužel však kritéria z roku 2017 stále zůstávají nevalidovaná pro populaci mladší 12 let. I přes jasně vymezená kritéria stále často dochází k chybnému stanovení diagnózy, zejména kvůli podobnostem symptomů například s multifázickou formou ADEM, neuromyelitis optica a poruchami jejího širšího spektra (NMOSD) či některými vaskulitidami. 

Dále je nutné si uvědomit, že v pediatrické populaci je poměrně široká diferenciální diagnostika. Pomyslet na jinou etiologii bychom měli zejména při iniciálně progresivním průběhu onemocnění, známkách encefalopatie, přidružené horečce, negativním výsledku při vyšetření oligoklonálních pásů nebo při výrazné elevaci leukocytů či proteinu v likvoru. 

Magnetická rezonance (MRI) mozku a míchy hraje v diagnostice RS nezastupitelnou roli. Typickou lézí jsou ložiska ovoidního tvaru uložená asymetricky v hemisférách, nejčastěji v oblasti periventrikulání a juxtakortikální bílé hmoty, corpus callosum, pontu, mozečku a krční míchy. Naopak léze symetrické bilaterální s rozsáhlým postižením včetně šedé hmoty, abnormity v difuzně váženém zobrazení (DWI) na MRI, zesílené meningy nebo přítomnost edému budí podezření na jiné patologie.

V rámci diferenciální diagnostiky bychom dále neměli opomenout vyšetření akvaporinových a anti-MOG protilátek. Iniciálně je také na místě z laboratorních parametrů stanovit sedimentaci, hladinu C-reaktivního proteinu (CRP), angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE), antinukleárních protilátek, folátu, vitaminu B₁₂ a tyreoideu stimulujícího hormonu (TSH). Pacienti s progresivním průběhem by měli být vyšetřeni na mitochondriální onemocnění a dědičné poruchy metabolismu. 

Možnosti léčby 

U dětských pacientů existují různé strategie v terapii RS. Primárním cílem je dosažení stavu bez jakýchkoliv známek klinické a radiologické aktivity onemocnění. V praxi se někdy můžeme setkat s pojmem NEDA (no evidence of disease activity), který je definován jako stav bez klinických relapsů, progrese klinických obtíží a nových či zvětšujících se ložisek v T2W sekvencích na MRI, resp. ložisek sytících se po aplikaci kontrastní látky. 

V současné době je americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) schválen pro léčbu RS u dětí pouze fingolimod. Nicméně u pediatrické populace jsou používány či zkoušeny i další farmakoterapeutické modality, včetně interferonů, glatiramer-acetátu, dimethylfumarátu, teriflunomidu, natalizumabu, rituximabu a cyklofosfamidu, a byla reportována jejich účinnost.

Fingolimod byl schválen jakožto lék 1. volby na základě výsledků studie PARADIGMS. V porovnání s interferonem beta prokázal vyšší účinnost a signifikantní zlepšení skóre EDSS (Expanded Disability Status Scale). Při léčbě se však můžeme setkat se závažnými nežádoucími příhodami v podobě leukopenie a záchvatů. Dále je po 1. dávce nutné alespoň 6 hodin sledovat životní funkce, zejména srdeční frekvenci (bradykardie), a také možný výsev exantému. 

V retrospektivní studii REPLAY z roku 2013 bylo prokázáno, že dávky interferonu běžně užívané u dospělých pacientů jsou u dětí velmi dobře tolerovány, bez významného rizika rozvoje závažných nežádoucích reakcí. V současné době také probíhá studie CONNECT, která porovnává účinek dimethylfumarátu a interferonu beta-1a.

Teriflunomid není v pediatrické populaci běžně preskribován, změnu by ovšem mohla přinést randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie TERIKIDS, která hodnotí jeho účinnost a bezpečnost u dětí s RS.

Několik menších studií dokládá i dobrou účinnost a snášenlivost natalizumabu v pediatrické populaci. Ghezzi et al. prokázali na kohortě 55 dětí s RS, že 83 % z nich bylo po 1 roce sledování bez nových lézí na T2W sekvencích MRI. Recentně publikovaná studie s 20 dosud neléčenými dětmi ukázala, že při terapii natalizumabem došlo k signifikantně významnému snížení celkového skóre EDSS a NEDA-3 (žádný relaps, progrese, žádné nová ložisko na MRI a žádný kognitivní deficit). Natalizumab se tak jeví jako velmi slibná modalita. Jako další léčebná možnost se nabízí i rituximab, zatím však nejsou k dispozici studie s větším počtem účastníků.

Za zmínku dále nepochybně stojí cyklofosfamid, který se ve formě měsíční infuze osvědčil zejména u dětí s agresivním průběhem onemocnění. V potaz ovšem musíme brát možné závažné nežádoucí účinky, zejména pak riziko sekundárních malignit. 

Závěr pro klinickou praxi

Roztroušená skleróza u dětí je vzácným onemocněním, jež však s sebou nese v dlouhodobém výhledu významnější kognitivní a fyzické postižení v dospělosti, a to bohužel i přes adekvátní léčbu. Studie prokazují, že děti s RS mají menší objem mozkové tkáně, velmi často s významnou redukcí šedé hmoty v oblasti thalamu. Jedná se o chronické onemocnění a v případě dětských pacientů navíc musíme brát v potaz, že se tato diagnóza netýká pouze jich samých, ale často ovlivňuje celou rodinu. Stále existuje mnoho otázek a nejasností na poli léčby, většina studií je omezena malými kohortami pacientů. Včasná diagnostika a vhodně nastavená terapie je zcela zásadní pro klinický výsledek.

(herm)