Co nového v genové terapii roztroušené sklerózy

Současný stav a vize do budoucna

Roztroušená skleróza (RS) patří mezi neurodegenerativní autoimunitní choroby. Jedná se o nejčastější příčinu invalidity u mladých dospělých. Stále se též řadí mezi nemoci, které současná medicína neumí zcela vyléčit. Významný pokrok s sebou přinesla cílená léčba, jež zmírňuje a stabilizuje příznaky onemocnění a zpomaluje také jeho progresi, nicméně ani tento druh terapie není optimální ve všech směrech a pro každého pacienta. Do popředí výzkumného zájmu se proto v současné době dostává rovněž otázka genové terapie.

Ačkoliv etiologie RS zatím nebyla plně objasněna, velký význam je připisován periferní aktivaci myelin-reaktivních CD4⁺ T lymfocytů, které se vymykají regulaci imunitním systémem. Klíčovou roli v kontrole reaktivních T lymfocytů (a tedy v kontrole nemoci jako takové) a v opětovném navození periferní tolerance hrají regulační T lymfocyty (T_reg). Největší potenciál má v tomto ohledu selektivní indukce autoantigen-specifických CD4⁺ CD25⁺ FOXP3⁺ T_reg.

Pro výzkumné účely byly vyvinuty preklinické animální in vivo modely, ve kterých se indukuje antigen-specifická tolerance prostřednictvím ektopické exprese antigenu v játrech. Zatím se jeví, že touto cestou by mělo být možné vyvinout dostatečně silnou a trvalou imunoregulační terapii, jež bude zasahovat nejen do probíhajícího onemocnění, ale bude moci působit i profylakticky. Podle slov některých expertů se genová terapie roztroušené sklerózy objeví v klinickém výzkumu v horizontu několika málo let.

Experimentální úspěchy

Článek z roku 2018 publikovaný v časopisu Molecular Therapy shrnuje výsledky skupiny vědců z Floridské univerzity, kteří testovali účinnost genové terapie v in vivo myším modelu roztroušené sklerózy. Pomocí virových vektorů vnesli do hepatálních buněk sekvenci DNA kódující neuroprotein MOG (myelin oligodendrocyte glycoprotein), což vedlo k expanzi MOG-specifických FOXP3⁺ regulačních T lymfocytů.

Genová terapie vedla u všech myší k významnému zmírnění klinických příznaků a obnovení pohyblivosti u subjektů postižených těžkou formou RS s paralýzou končetin. Potvrdily se také protektivní účinky profylaktické aplikace vektorů. U skupiny genovou terapií předléčených myší se − na rozdíl od kontrolní skupiny − po indukci RS nerozvinuly jakékoliv známky neurologického deficitu.

Výsledky dále jednoznačně ukazují, že navozená imunitní tolerance je stabilní a udržitelná po dlouhou dobu. U všech subjektů také došlo na rozdíl od kontrol k signifikantnímu poklesu až vymizení ložisek buněčné infiltrace, jež odpovídají demyelinizačním lézím. Prokázána byla i účinná kombinace genové a imunosupresivní terapie u skupiny myší s velmi těžkou formou RS doprovázenou úplnou ztrátou pohyblivosti.

Shrnutí a závěr

Roztroušená skleróza je komplexní autoimunitní onemocnění, které zatím bohužel neumíme zcela vyléčit. Na experimentální úrovni se nyní stále více dostává do popředí otázka genové terapie. Vědcům se podařilo vyvinout inovativní způsob imunoterapie a otestovat jej v in vivo myším modelu roztroušené sklerózy. Výsledky hovoří jasně pro pozitivní efekt genové terapie nejen v léčbě, ale i v profylaxi tohoto závažného neurologického onemocnění. Ačkoliv je cesta do klinické praxe ještě dlouhá, je možné, že genová terapie bude do budoucna představovat reálnou naději pro pacienty s RS.

(herm)

Zdroj: Keeler G. D., Kumar S., Palaschak B. et al. Gene therapy-induced antigen-specific T_regs inhibit neuro-inflammation and reverse disease in a mouse model of multiple sclerosis. Mol Ther 2018; 26 (1): 173–183; doi: 10.1016/j.ymthe.2017.09.001.