Současnost a perspektivy farmakoterapie idiopatické plicní fibrózy

Úvod

IPF je progredující fatální plicní onemocnění se stoupající incidencí. V posledních 10 letech probíhá aktivní výzkum možností jeho léčby. Od roku 2014 je v terapii IPF schválen na základě výsledků studí fáze III pirfenidon a nintedanib, které jsou od roku 2015 součástí mezinárodních doporučení pro léčbu IPF. Od té doby však byly publikovány výsledky dalších studií fáze IV s těmito přípravky a objevují se nové slibné cíle farmakoterapeutických intervencí.

Pirfenidon

Pirfenidon je antifibrotický protizánětlivý lék, který snižuje proliferaci fibroblastů a akumulaci kolagenu. Již v roce 2010 prokázal zpomalení poklesu usilovné vitální kapacity (FVC) u pacientů s IPF. V roce 2011 jedna ze dvou studií CAPACITY ukázala významné zpomalení poklesu FVC během 72 týdnů v porovnání s placebem. Randomizovaná dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie ASCEND s pacienty s FVC 50–90 % prokázala významné zpomalení poklesu FVC během 1 roku, zlepšení výsledku 6minutového testu chůze a přežití bez progrese při léčbě pirfenidonem. Otevřené prodloužení těchto studií nazvané RECAP a observační studie PASSPORT provedená v podmínkách reálné praxe potvrdily příznivý bezpečnostní profil pirfenidonu.

Pirfenidon se užívá 3× denně s jídlem a jeho cílové dávky 801 mg je obvykle dosaženo po 14 dnech titrace. Před zahájením léčby, poté 1× měsíčně po dobu 6 měsíců a následně každé 3 měsíce je třeba kontrovat jaterní enzymy. Pirfenidon nemají užívat pacienti s poškozením jater (Child-Pugh C) nebo vyžadující dialýzu. Mezi nežádoucí reakce patří vyrážka, fotosenzitivita a gastrointestinální příznaky. Kvůli metabolizaci cytochromem P450 (izoenzym CYP1A2) je třeba opatrnosti při současném podávání pirfenidonu s inhibitory (fluvoxamin, ciprofloxacin) nebo induktory (tabák, omeprazol, rifampicin) tohoto enzymu.

Nintedanib

Nintedanib je inhibitor receptorových tyrosinkináz (PDGF, FGF a VEGF). V randomizovaných dvojitě zaslepených 52týdenních studiích fáze III INPULSIS 1 a 2 významně zpomalil pokles FVC (primární sledovaný parametr) a prodloužil dobu do první exacerbace. Otevřené prodloužení INPULSIS-ON prokázalo dlouhodobou bezpečnost a snášenlivost nintedanibu a zpomalení progrese onemocnění.

Doporučená dávka nintedanibu činí 150 mg p. o. 2× denně. První 3 měsíce je třeba každý měsíc a následně každé 3 měsíce monitorovat jaterní enzymy. Nintedanib je kontraindikovaný při středním a těžkém postižení jater (Child-Pugh B a C). Hlášené nežádoucí příhody zahrnují průjem a nauzeu, které lze dobře zvládnout příslušnou medikací. Nindetanib je substrátem P-glykoproteinu a CYP3A5, proto je třeba pečlivé monitorování při jeho současném podávání s ketokonazolem či erythromycinem.

Metaanalýzy a post-hoc analýzy studií

Jednotlivé studie s pirfenidonem a nintedanibem neprokázaly z důvodu malé síly statisticky významný přínos z hlediska mortality. Metaanalýzy těchto studií ovšem ukázaly, že oba přípravky snižují mortalitu v porovnání s placebem. Post-hoc analýzy navíc přinesly důkazy, že pirfenidon i nintedanib zpomalují úbytek objemu plic nezávisle na vstupní hodnotě FVC.

Kombinace pirfenidonu s nintedanibem

Dobrý bezpečnostní profil přidání nintedanibu k pirfenidonu prokázala již v roce 2015 randomizovaná japonská studie fáze II. V roce 2017 ukázala zvládnutelný profil bezpečnosti a snášenlivosti otevřená 12týdenní studie, ve které byl u pacientů léčených 4–5 týdnů nintedanibem bez přerušení a snížení dávky přidán pirfenidon nebo pokračovali v monoterapii nintedanibem. Bezpečnost a snášenlivost pirfenidonu přidaného k nitedanibu prokázala také otevřená 24týdenní studie s 1 ramenem. Další otevřená studie nezjistila žádný vzájemný vliv současného podávání pirfenidonu a nintedamibu na farmakokinetiku jednotlivých léků ani mezilékové interakce. To otevírá cestu pro provedení randomizovaných studií s kombinací obou přípravků.

Výhled do budoucna

I přes přínos v podobě zpomalení progrese IPF nechávají současné možnosti léčby prostor pro dosažení lepších výsledků, například v podobě zlepšení plicních funkcí. Slibné výsledky v tomto směru přinesly studie fáze II zaměřené na nové cíle, jako je kyselina lysofosfatidová a enzym autotoxin, růstový faktor pojivové tkáně, pentraxin 2, agonisté/antagonisté receptoru pro G protein, integrin αvβ6 a galektin 3.

Závěr

V současné době je základním kamenem farmakoterapie IPF pirfenidon či nintedanib. Velký příslib do budoucna představují kombinovaná terapie a nové farmakoterapeutické přístupy. Pacienti s IPF by měli být identifikovaní a odesílaní do center pro léčbu IPF, kde jim může být nasazena terapie s prokázaným přínosem nebo mohou být zařazeni do klinických studií s nově hodnocenými modalitami.

(zza)

Zdroj: Saito S., Alkhatib A., Kolls J. K. et al. Pharmacotherapy and adjunctive treatment for idiopathic pulmonary fibrosis (IPF). J Thorac Dis 2019; 11 (Suppl. 14): S1740−S1754.