Téměř 20 let s bevacizumabem přineslo naději pro pacienty i hlubší poznání solidních nádorů

Nádorová neoangiogeneze

Překotně se množící nádorové buňky mají značné metabolické nároky. Do určité velikosti ložiska jsou schopné zajistit si vše potřebné difuzí, ale později již spouštějí signalizační kaskádu neoangiogeneze. Z blízkých cév vyraší novotvořené větve, které jsou sice strukturně nedokonalé, ale zajistí, co je rostoucímu nádoru potřeba – živiny a kyslík.

Nejvýznamnějším nádorovým proangiogenním působkem je vaskulární endotelový růstový faktor VEGF-A, jehož signalizace se spouští vazbou na receptory VEGFR1–3 na buňkách endotelu. Účinek VEGF-A spočívá ve stimulaci proliferace a přežívání endotelových buněk a zvýšení permeability cév.

Na mušce není jen novotvorba cév

Bevacizumab váže cirkulující VEGF-A. Vyvinut byl jako antiangiogenní léčivo, které nemá přímý cytotoxický účinek. Dnes už víme, jak je tato monoklonální protilátka schopná ovlivňovat komplexní interakce mezi různými buňkami přítomnými v nádorové tkáni a také interakce s extracelulární matrix.

VEGF-A totiž nepůsobí pouze na endotelové buňky, ale receptory pro něj najdeme i v jiných buňkách, které jsou součástí nádorového mikroprostředí:

• Vlastní nádorové buňky: VEGF-A podporuje jejich proliferaci, migraci a invazivnost.
• Nádorové kmenové buňky: VEGF-A udržuje jejich „kmenové“ vlastnosti a zejména schopnost sebeobnovy.
• Imunitní buňky: VEGF-A má imunosupresivní efekt na dendritické buňky, makrofágy a T lymfocyty, a naopak podporuje T-regulační lymfocyty a myeloidní supresorové buňky.

Účinky inhibice VEGF-A bevacizumabem tak zdaleka nespočívají jen v potlačení patologické novotvorby cév, jsou rozmanitější a pravděpodobně specifické pro typ nádoru i mikroprostředí.

Klinické využití

Bevacizumab je schválen k terapii solidních nádorů – kolorektálního (CRC), nemalobuněčného plicního (NSCLC), renálního (RCC) a cervikálního karcinomu a dále karcinomu prsu, vaječníků (OC), vejcovodů a pobřišnice. Typické je jeho využití u pokročilých, neoperabilních, rekurentních nebo metastatických stadií. Na rozdíl od Spojených států amerických v Evropské unii není registrován pro léčbu glioblastomu. V USA zase není schválen k léčbě karcinomu prsu.

Klinických hodnocení předcházejících jeho registraci se zúčastnilo více než 37 tisíc pacientů a odhad k roku 2020 hovořil o více než 3,5 milionu pacientů léčených v běžné onkologické praxi. V klinických hodnoceních bevacizumab statisticky signifikantně, a především klinicky významně prodloužil přežití bez progrese onemocnění, zvýšil míru odpovědi na léčbu a kvalitu života a snížil velikost tumoru. V některých indikacích se však neprokázalo prodloužení celkového přežití pacientů.

U většiny indikací byl bevacizumab vůbec první cílenou léčbou (např. u metastatického CRC nebo pokročilého RCC). Díky tomu, že nejde o primárně cytotoxickou látku, vykazuje velmi výhodnou synergii s chemoterapií. Navíc snížením propustnosti novotvořených cév zajišťuje, že se do nádorových ložisek dostává cytostatikum lépe a ve vyšší koncentraci.

Nová role bevacizumabu

Právě na výhodné kombinace bevacizumabu se zaměřuje aktuální klinický výzkum. Velká pozornost se věnuje jeho kombinaci s inhibitory imunitních kontrolních bodů. Kombinace bevacizumabu s atezolizumabem a chemoterapií byla nedávno schválena u NSCLC, neboť snižuje riziko progrese onemocnění nezávisle na statusu EGFR a ALK. Další výsledky ukazující klinický přínos kombinace s imunoterapií se objevily v klinických studiích u pacientů s RCC a hepatocelulárním karcinomem (HCC). Kombinace s inhibitory PARP se testuje u pacientek s OC.

Závěr

Nevyřešenými otázkami zůstávají absence vhodných prediktivních biomarkerů odpovědi na léčbu, která zatím znemožňuje její větší personalizaci, a nedostupnost účinných přístupů k překonání sekundární rezistence na léčbu bevacizumabem. I přes tyto překážky je po téměř 20 letech zkušeností bevacizumab jako zástupce cílené antiangiogenní léčby pevně zakotven v léčebných postupech mnoha solidních nádorů. Díky unikátnímu mechanismu účinku vhodnému do kombinací s jinými protinádorovými léčivy se očekává, že si svou pozici udrží i v budoucnosti.

(jam)

Zdroj: Garcia J.,  Hurwitz H. I., Sandler A. B. et al. Bevacizumab (Avastin^®) in cancer treatment: a review of 15 years of clinical experience and future outlook. Cancer Treat Rev 2020; 86: 102017, doi: 10.1016/j.ctrv.2020.102017.