S prof. Pavlem Žákem o současných trendech a budoucích perspektivách transplantací kostní dřeně a roli karmustinu v tomto kontextu

Jaké jsou aktuální hlavní trendy v oblasti transplantace kostní dřeně u pacientů s hematoonkologickými onemocněními?

Hlavní trendy bychom mohli rozdělit následovně:

1. Správná indikace a optimální načasování ve světle nových léčebných možností, jako jsou bispecifické protilátky nebo CAR-T technologie.
2. Výběr dárce − jsou rutinně zavedeny haploidentické transplantace nebo transplantace s redukovaným přípravným režimem.
3. Přípravný režim, kdy je imunosupresivní terapie antithymocytovým globulinem (ATG) nahrazována nízkodávkovaným cyklofosfamidem.
4. Správná léčba reakce štěpu proti hostiteli (GvHD) po selhání kortikoidů, kdy druhým léčebným krokem je jak pro akutní, tak chronickou formu GvHD podáván ruxolitinib.
5. Využívání virus-specifických lymfocytů v léčbě infekcí virem Epsteina a Barrové (EBV) nebo cytomegalovirem (CMV) po transplantaci.

Jaký je význam a role karmustinu v současném léčebném režimu? Můžete uvést výhody a potenciální nevýhody tohoto léku ve srovnání s jinými cytostatiky?

Karmustin byl a je rutinně používán při autologních transplantacích v režimu BEAM (karmustin, etoposid, cytarabin, melfalan). Tento režim se používá především při autotransplantaci lymfomů, ale rovněž při léčbě dalších malignit v monoterapii či kombinační chemoradioterapii, a to především u tumorů mozku. Jeho nevýhodou je myelosuprese a plicní poškození – fibróza s fatálním průběhem obvykle po 1–3 letech. Charakterem působení může vyvolávat změny v DNA zdravých buněk a má karcinogenní potenciál z hlediska rizika vzniku myelodysplastického syndromu (MDS) či akutní myeloidní leukémie (AML). Výhodou je naopak průnik do CNS.

Kdy volit režim BEAM a kdy TEAM (obsahující namísto karmustinu thiotepu)? Jsou nějaké zavedené postupy pro použití jednotlivých režimů, respektive jaké hlavní faktory ovlivňují toto rozhodnutí?

Postupy jsou srovnatelné z pohledu toxicity a účinnosti. Provedená sledování ukázala odlišnosti bez statistické významnosti, snad jen u BEAM je trend celkového přežití bez události vyšší. Důvodem upřednostnění režimu TEAM v autotransplantací byl výpadek produkce karmustinu. Režim TEAM bych upřednostnil u existujícího plicního postižení a při infiltraci CNS, protože vykazuje právě velmi dobrý průnik do CNS.

Které recentní studie v kontextu transplantace kostní dřeně považujete za důležité? Případně v rámci předtransplantačního režimu?

Toto je poměrně široká otázka. Nicméně, mohu uvést příklady ze 3 oblastí:

• V oblasti autologní transplantace BEAM vs. TEAM mohu zmínit studii, která se zaměřila na srovnání účinnosti a bezpečnosti těchto režimů u autologní transplantace kmenových buněk u pacientů s lymfomem.¹
• Další významná studie, která porovnávala vhodnost haploidentických vs. shodných nepříbuzných dárců pro pacienty s akutní lymfoblastovou leukémií (ALL), ukázala, že věk dárce má větší význam než typ dárce.²
• V oblasti imunosupresivní terapie kortikorezistentních GvHD pak přinesla zajímavé výsledky metaanalýza sledující účinek ruxolitinibu v léčbě akutní a chronické reakce štěpu proti hostiteli u dětí.³

Jak vidíte budoucnost transplantace kostní dřeně a jaké jsou zde výzvy?

Alogenní transplantace je i nadále hlavní léčebnou modalitou pro akutní leukémie a útlumy krvetvorby či myelodysplastický syndrom. Autologní transplantace bude ustupovat, protože účinnost bispecifických protilátek a CAR-T postupů se v léčbě lymfomů a myelomů jeví jako bezpečnější a účinnější. Hlavní výzvou je důraz na bezpečnost provedení a lepší zvládnutí komplikací, především pak prevence relapsu onemocnění, infekcí a reakcí štěpu proti hostiteli.

Které léčebné modality jsou k dispozici coby alternativa pro pacienty s hematologickými malignitami, kteří nejsou vhodní pro transplantaci kostní dřeně?

Jak bylo již uvedeno, jsou to látky cílené na tyrosinkinázy, dále bispecifické protilátky a buněčná terapie.

Jaké jsou v této oblasti perspektivy využití nových technologií, jako je genová terapie?

Skutečně zásadní! Nyní je v Česku rutinně používána léčba CAR-T lymfocyty v indikacích difuzního velkobuněčného B lymfomu (DLBCL), u vybraných typů B-ALL a indolentních lymfomů. Ve studiích se ověřuje její účinnost i v jiných oblastech a nejperspektivněji se jeví využití u mnohočetného myelomu.

MUDr. Andrea Skálová
redakce proLékaře.cz

Reference:
1. Deveci B., Ateşoğlu E. B., Bayrak E. et al. Comparative efficacy and safety of BEAM and TEAM conditioning regimens for autologous stem cell transplantation in lymphoma patients. Transplant Proc 2023; 55 (1): 235−241, doi: 10.1016/j.transproceed.2022.12.001.
2. Mehta R. S., Marin D., Alousi A. et al. Haploidentical vs matched unrelated donors for patients with ALL: donor age matters more than donor type. Blood Adv 2023; 7 (8): 1594−1603, doi: 10.1182/bloodadvances.2022009240.
3. Baccelli F., Gottardi F., Muratore E. et al. Ruxolitinib for the treatment of acute and chronic graft-versus-host disease in children: a systematic review and individual patient data meta-analysis. Bone Marrow Transplant 2024 Feb 24. doi: 10.1038/s41409-024-02252-z [Epub ahead of print].