Lurasidon – antipsychotikum 2. generace v terapii schizofrenie

Úvod

Podle tradiční klasifikace se lurasidon řadí do skupiny serotoninových a dopaminových antagonistů (SDA). Podle novější nomenklatury založené na neurovědách patří mezi antagonisty receptorů D₂ a 5-HT₂. Blokáda receptorů D₂ je spojována se spolehlivým antipsychotickým účinkem lurasidonu, antagonismus na receptorech 5-HT₂ vysvětluje zmírnění extrapyramidových symptomů a účinek na negativní projevy schizofrenie. Poměrně významnou afinitu má k serotoninovému receptoru 5-HT₇, jehož blokáda se spojuje s ovlivněním kognitivních funkcí.

V porovnání s ostatními antipsychotiky skupiny SDA dále vykazuje parciální agonismus na receptoru 5-HT_1A, díky čemuž působí na negativní symptomy onemocnění, kognitivní, ale také afektivní příznaky (zejména depresi). Prokognitivní a antidepresivní efekt se předpokládá také prostřednictvím antagonismu k noradrenalinovým receptorům α_2C. Díky zanedbatelné afinitě k histaminovým H₁, muskarinovým M₁ a serotoninovým 5-HT_2C receptorům je podávání léku spojeno s nízkým rizikem nežádoucích metabolických účinků, váhového přírůstku, sedace a anticholinergních nežádoucích účinků. Antagonismus receptorů 5-HT_2A v tuberoinfundibulární dráze zamezuje vzniku hyperprolaktinémie a s ní spojených nežádoucích účinků.

V Česku – potažmo v Evropské unii − je lék indikovaný k akutní a udržovací léčbě schizofrenie u dospělých a dospívajících ve věku 13 let a starších, ve Spojených státech amerických a Kanadě je schválen také k terapii depresivní fáze u bipolární afektivní poruchy. Doporučená počáteční dávka činí 37 mg, přičemž lék se podává s jídlem o obsahu alespoň 350 kalorií. Účinná dávka pro terapii schizofrenie v dospělosti se pohybuje v rozmezí 37–148 mg 1× denně (odpovídá dávkám 40–160 mg lurasidon-hydrochloridu testovaným ve studiích). Doporučená počáteční dávka u pediatrické populace je 37 mg denně, přičemž maximální denní dávka přípravku činí 74 mg.

Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce léčiva po perorálním podání je rychlá, maximálních koncentrací v krevní plazmě je průměrně dosaženo za 1–3 hodiny, rovnovážné koncentrace (steady state) již do 7 dnů od zahájení podávání. Pro terapeutickou účinnost je důležitá skutečnost, že absorpce je podporována současným požitím porce jídla o minimálně 350 kcal, bez ohledu na obsah tuků. Po podání spolu s jídlem jsou maximální hladiny až 3násobné ve srovnání s užitím nalačno. Farmakokinetika nebyla ve studiích ovlivněna věkem, pohlavím ani etnickým původem. U starších pacientů s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu ≥ 80 ml/min) není nutná úprava dávky.

Při postižení jater a ledvin dochází k zvýšení koncentrace léku v krvi z důvodu pomalejšího odbourávání, proto je u pacientů se středním a těžkým renálním/hepatálním postižením vhodná redukce dávky. Lurasidon je metabolizován izoenzymem CYP3A4, z čehož vyplývají možné lékové interakce. Kouření hladinu lurasidonu neovlivňuje, protože není metabolizován prostřednictvím CYP1A2.

U pacientů se středně těžkou (clearance kreatininu ≥ 30 až < 50 ml/min) a těžkou (clearance kreatininu ≥ 15 až < 30 ml/min) poruchou funkce ledvin nebo terminálním stadiem onemocnění ledvin (clearance kreatininu < 15 ml/min) je doporučena počáteční dávka 18,5 mg a maximální dávka nemá překročit 74 mg 1× denně.

U pacientů se středně těžkou (Child-Pugh B) a těžkou (Child-Pugh C) poruchou funkce jater je doporučena počáteční dávka 18,5 mg. Maximální denní dávka při středně těžké poruše funkce jater nemá překročit 74 mg a u pacientů s těžkou poruchou funkce jater 37 mg 1× denně.

Zhodnocení klinické účinnosti a bezpečnosti

Efektivita a bezpečnost lurasidonu byla ověřena řadou klinických studií. Z jejich výsledků vyplynulo, že antipsychotický efekt léku roste s dávkou od 40 do 160 mg lurasidon-hydrochloridu (odpovídá 37−148 mg lurasidonu), přičemž do minimální účinné dávky 40 mg není titrace nutná. V terapii akutní schizofrenie byla prokázána signifikantní účinnost lurasidonu vůči placebu. V dlouhodobé (52 týdnů trvající) dvojitě zaslepené placebem kontrolované studii (Loebel et al.) prokázal lurasidon non-inferioritu z hlediska času do relapsu a statisticky významné prodloužení času do hospitalizace ve srovnání s aktivní kontrolou. Rovněž ve srovnání s placebem v randomizované dvojitě zaslepené šestiměsíční studii (Tandon et al.) lurasidon prokázal statisticky významné prodloužení času do relapsu.

V rámci studií zaměřených na účinnost (Loebel et al., Meltzer et al.) bylo potvrzeno nejen signifikantní zlepšení celkového skóre PANSS, ale také pozitivního i negativního skóre PANSS.

V udržovací terapii byl prokázán profylaktický efekt podobný kvetiapinu a risperidonu. Kromě primárních antipsychotických účinků bylo v otevřených studiích naznačeno také příznivé ovlivnění kvality života a potenciál kontroly agitovanosti.

Antidepresivní účinky léku byly verifikovány klinickými studiemi, kterých se zúčastnili pacienti trpící bipolární afektivní poruchou a depresí se smíšenými příznaky. Příznivé účinky na depresi byly pozorovány především v monoterapii, ale také v rámci přídatné léčby k lithiu či valproátu, a to jak v krátkodobém, tak v dlouhodobém měřítku. Dobrou toleranci a efektivitu prokázal lurasidon rovněž v populaci starší 55 let.

V klinických studiích byl lurasidon dobře snášen. Nejčastěji popisovanými nežádoucími příhodami jsou somnolence, sedace, nauzea a na dávce závislá akatizie a parkinsonismus. Jak už bylo zmíněno, lurasidon má nízké riziko metabolických nežádoucích účinků, ale také váhového přírůstku, hyperprolaktinémie, prodloužení intervalu QTc a sexuálních dysfunkcí. Sérové koncentrace lipidů a glukózy se při krátkodobém i dlouhodobém podávání významně nelišily od placeba.

Závěr

Lurasidon je antipsychotikum řadící se do skupiny SDA indikované k akutní a udržovací léčbě schizofrenie dospělých a dospívajících od 13 let věku. Jeho výhodou je současný účinek na negativní, pozitivní, depresivní a kognitivní příznaky onemocnění a dobrá tolerance s nízkým rizikem kardiometabolických nežádoucích účinků. Účinnost byla ověřena řadou klinických studií, a to v porovnání s placebem či přímými a nepřímými komparátory z řad antipsychotik.

(holi)

Zdroje:
1. Mohr P., Masopust J. Lurasidon: profil antipsychotika druhé generace. Psychiatrie 2019; 23 (4): 197–204.
2. Loebel A., Cucchiaro J., Xu J. et al. Effectiveness of lurasidone vs. quetiapine XR for relapse prevention in schizophrenia: a 12-month, double-blind, noninferiority study. Schizophr Res 2013; 147 (1): 95–102, doi: 10.1016/j.schres.2013.03.013.
3. Tandon R., Cucchiaro J., Phillips D. et al. A double-blind, placebo-controlled, randomized withdrawal study of lurasidone for the maintenance of efficacy in patients with schizophrenia. J Psychopharmacol 2016; 30 (1): 69–77, doi: 10.1177/0269881115620460.
4. Loebel A., Cucchiaro J., Sarma K. et al. Efficacy and safety of lurasidone 80 mg/day and 160 mg/day in the treatment of schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo- and active-controlled trial. Schizophr Res 2013; 145 (1–3): 101–109, doi: 10.1016/j.schres.2013.01.009.
5. Meltzer H. Y., Cucchiaro J., Silva R. et al. Lurasidone in the treatment of schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo- and olanzapine-controlled study. Am J Psychiatry 2011; 168 (9): 957–967, doi: 10.1176/appi.ajp.2011.10060907.