Čím dříve nasadíme perorální semaglutid, tím lépe – kazuistika

Úvod

Strategie léčby diabetu mellitu 2. typu (DM2) by měla být určována dvěma základními cíli – co nejdelším přežitím pacienta při co nejvyšší kvalitě života. Přežívání diabetiků 2. typu stále zaostává za nediabetickou populací, a tak musíme nadále hledat nové léky, terapeutické postupy a kombinace, jež nám pomohou dosáhnout tohoto cíle. Stále platí, že diabetici nejčastěji umírají na kardiovaskulární (KV) komplikace, tím pádem je potřeba neustále zdokonalovat postupy snižující KV a celkovou mortalitu této zranitelné skupiny. Dnes již máme naštěstí k dispozici několik léků s antidiabetickým účinkem, které mají „přidanou hodnotu“ ve smyslu kardiovaskulárního nebo i renálního benefitu.

Už tedy možná víme, co máme použít, ale druhou otázkou zůstává, kdy to máme použít nebo možná ještě přesněji – jak časně. Souvisí to s otázkou, kdy přesně se rozvíjí kaskáda aterosklerotického postižení, a kdy je tedy již namístě nasazení léků s prokázaným KV benefitem. Máme čekat na jasnou klinickou manifestaci a subjektivní potíže, nebo vyhledávat takového pacienta dříve, v preklinické fázi? Samozřejmě může padnout námitka, že je vždy nutné mít dostatek dat k tomu, abychom mohli povolit použití léku v jasně definovaném okamžiku. V tom je samozřejmě ukryt princip medicíny založené na důkazech. Na druhou stranu je lepší nečekat, až osudný okamžik přijde k nám, ale předejít mu právě podle nejnovějších doporučených postupů a SPC daného léku.

V níže uvedené kazuistice bylo pomocí screeningového vyšetření (klidové EKG), doporučeného provádět 1× ročně u diabetických pacientů, diagnostikováno aterosklerotické postižení koronárního řečiště ještě před tím, než by došlo k rozvoji akutního koronárního syndromu, možná s fatálními následky pro nemocného. Provedená intervence pomohla nejen zajistit průtok postiženou tepnou, ale také zásadně změnit pohled na léčbu do té doby výborně kompenzovaného pacienta.

Aktivní vyhledávání diabetiků se subklinickým kardiovaskulárním a renálním postižením, následované podáním antidiabetické léčby s kardio- a nefroprotektivním účinkem, tak bude základní nutností zvláště v populaci ekonomicky a sociálně aktivních pacientů. A těch může při zvyšujícím se věku odchodu do důchodu výrazně přibývat. Odpověď na otázku, jestli nasadit, už tedy známe. Zůstává otázka, kdy máme tuto léčbu nasadit. A na to je zřejmě jednoduchá odpověď: Čím dříve, tím lépe!

Popis případu

Aktuálně 59letý muž s diagnózou DM2 stanovenou v roce 2015 je v naší ambulanci sledován od května 2022, s předchozí léčbou diabetu v ordinaci praktického lékaře. Tak, jak tomu bývá u drtivé většiny diabetiků 2. typu, je současně léčen pro esenciální (arteriální) hypertenzi a dyslipidémii. Dalším typickým klinickým nálezem je přítomnost obezity. U referovaného pacienta se jedná o obezitu 3. stupně (140 kg; BMI 45 kg/m²) komplikovanou syndromem obstrukční spánkové apnoe (OSA). Ta je řešena léčbou přetlakovým přístrojem, což dle vyjádření pacienta vedlo k výraznému zlepšení kvality života. Ke zvýšení své rizikovosti jak z hlediska metabolického, tak kardiovaskulárního nemocný dále přispívá pohybovou neaktivitou při sedavém zaměstnání a kouřením (uvádí spotřebu cca 10 cigaret denně od svých 18 let).

Při převzetí do diabetologické péče v naší ambulanci byla v květnu 2022 provedena změna terapie všech 3 typických komorbidit (DM2, hypertenze, dyslipidémie) s požadavkem dosáhnout cílových hodnot s nejvyšší mírou jednoduchosti léčby a spokojenosti pacienta. U arteriální hypertenze byla původní medikace (bisoprolol 5 mg 1-0-0 + chinapril 10 mg 0-0-1+ chinapril 20 mg/hydrochlorothiazid 12,5 mg 1-0-0) nahrazena fixní kombinací perindopril/indapamid s titrací dle hodnot krevního tlaku (TK) a tepové frekvence (TF) na konečnou dávku 10 mg/2,5 mg denně. Vzhledem k využití kombinované tablety byla tedy antihypertenzní medikace zredukována ze 3 tablet denně na 1, což bylo velmi vítáno ze strany pacienta.

Dyslipidémie byla vstupně při převzetí do naší ambulance korigována simvastatinem v dávce 40 mg/den a fenofibrátem v dávce 267 mg/den. Vzhledem k přítomnosti klasického souboru rizikových faktorů (DM2, hypertenze, dyslipidémie, obezita, kouření, pohybová neaktivita) by se dal pacient zařadit do pásma vysokého, popřípadě i velmi vysokého KV rizika. Na základě znalosti aktuálních hodnot lipidogramu (březen 2022: celkový cholesterol 3,9 mmol/l; LDL-c 2,6 mmol/l; HDL-c 0,7 mmol/l; triglyceridy [TG] 2,38 mmol/l) jsem pacientovi navrhl intenzifikaci hypolipidemické terapie v duchu hesla „čím níže, tím lépe“. Simvastatin v denní dávce 40 mg byl postupně nahrazen fixní kombinací rosuvastatin 20 mg/ezetimib 10 mg. Ponechán byl fenofibrát v původní dávce 267 mg/den. Při kontrole lipidogramu v říjnu 2022 pak bylo zaznamenáno zlepšení LDL-c do cílového pásma (celkový cholesterol 2,6 mmol/l; LDL-c 1,3 mmol/l; HDL-c 0,5 mmol/l; TG 4,85 mmol/l).

Nejjednodušší byla změna antidiabetické terapie. Byl proveden převod z klasické formy metforminu v dávce 2× 500 mg/den na XR formu s titrací na 2000 mg/den s podáváním 1× denně.

Uvedená změna antidiabetické, antihypertenzní a hypolipidemické medikace byla pacientem dobře tolerována a vzhledem k redukci počtu tablet s ní byl velice spokojen. Při výše uvedené antidiabetické terapii (metformin v XR formě 2000 mg denně) byla dosahována od května 2022 do května 2023 výborná úroveň kompenzace diabetu (HbA_1c 43–45 mmol/mol). Po vstupní dietní reedukaci společně s výše zmíněnou změnou medikace se také snížila hmotnost na 134–135 kg (–6 kg). Cílových hodnot dosahoval i TK (137–125/87–72 mmHg).

Zdálo se tedy, že vše je bezproblémové, a pacient byl velmi spokojený. Jedinou vadou na krásných výsledcích bylo kouření, se kterým se pacientovi i přes opakované výzvy nepodařilo přestat. Zlomovým okamžikem v jeho životě však byla kontrola v květnu 2023. Jako každý rok bylo provedeno EKG, kde byly zjištěny změny odpovídající proběhlému NSTEMI spodní stěny, přestože pacient jakékoliv kardiální obtíže negoval.Současně bylo zjištěno i zhoršení kompenzace diabetu (HbA_1c 53 mmol/mol). Laboratorní průkaz albuminurie se zvýšením poměru albumin/kreatinin (ACR) ukazoval na vysokou KV rizikovost pacienta (albumin [MAU] 105 mg/l; ACR 12,3 mg/mmol). Byl proto odeslán k provedení transthorakálního echokardiografického vyšetření a dále měl absolvovat zátěžové vyšetření srdce (SPECT). ECHO bylo bez zvláštního nálezu a ukázalo normální ejekční frakci levé komory srdeční (EF LK). Na perfuzní scintigrafii myokardu však byl prokázán obraz vybalancovaného vícetepenného postižení koronárních tepen s velmi vysokým kalciovým skórem (Agatstonovo skóre 1757; jedná se o kvantifikaci kalcifikací koronárního řečiště založenou na objemu a denzitě jednotlivých kalcifikací). Pacient byl tedy indikován ke koronarografii v kardiologickém centru.

Výkon provedený v červnu 2023 prokázal významnou (80%) stenózu distálního kmene arteria coronaria sinistra (ACS) s plátem přecházejícím na odstup ramus interventricularis anterior (RIA) z kmene, která byla řešena perkutánní koronární intervencí (PCI) s implantací stentu. Dále byly prokázány difuzní nerovnosti arteria coronaria dextra (ACD). Výkon proběhl bez komplikací s následným zavedením odpovídající medikace (nově kyselina acetylsalicylová [ASA] 100 mg/den, klopidogrel 75 mg/den na 1 rok, bisoprolol 2,5 mg/den, pantoprazol 40 mg/den po dobu trvání duální antiagregační léčby. Chronická medikace zůstala beze změny. Pacient byl po půl roce (v prosinci 2023) indikován ke kontrolní koronarografii. Ta prokázala přetrvávající dobrý efekt po PCI kmene ACS.

Při kontrole v říjnu 2023 bylo zaznamenáno další zhoršení kompenzace diabetu (HbA_1c 59 mmol/mol). S pacientem byla domluvena intenzifikace terapie bez dalších odkladů. Z jeho strany byla odmítnuta možnost injekční léčby. Vzhledem ke KV profilu a přítomnosti výrazné obezity proto byla zahájena terapie p.o. formou semaglutidu, kdy bylo využito snížení hranice HbA_1c na 53 mmol/mol pro předpis v základní úhradě. Dle obvyklého schématu (3 – 7 – 14 mg) byla v měsíčních krocích provedena titrace léku na konečnou denní dávku 14 mg. Samozřejmostí bylo důkladné poučení o užívání tablety nalačno minimálně 30 minut před snídaní se zapitím maximálně 120 ml vody. Terapie byla pacientem dobře tolerována, nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky.

Při kontrole v březnu letošního roku, po 6 měsících léčby p.o. semaglutidem, bylo dosaženo cílové kompenzace diabetu (HbA_1c 45 mmol/mol, tzn. pokles o 14 mmol/mol), současně byl zaznamenán hmotnostní úbytek o 5 kg (aktuálně 129 kg; BMI 41,6 kg/m²). Dále bylo při laboratorní kontrole potvrzeno dosažení cílových hodnot lipidogramu (celkový cholesterol 2,58 mmol/l; LDL-c 0,53 mmol/l; HDL-c 0,53 mmol/l; TG 3,01 mmol/l). Intenzifikace antidiabetické léčby p.o. formou semaglutidu splnila požadované cíle jak ze strany lékaře (pokles HbA_1c a hmotnosti, potenciální KV benefit), tak ze strany pacienta (jednoduchá neinjekční a dobře tolerovaná léčba).

Diskuse a závěr

U léku je vždy dobré, když máme vedle skrytých efektů také některé jasně prokazatelné ukazatele, které nám pak pomáhají zvyšovat compliance pacienta. V případě p.o. formy semaglutidu to může být zlepšení kompenzace diabetu vyjádřené poklesem HbA_1c a samozřejmě také pokles tělesné hmotnosti nebo obvodu pasu. Máme jasně hmatatelná čísla, jež nám pomohou pacienta motivovat k pokračování v dané léčbě. Skrytým benefitem léčby p.o. semaglutidem pak mohou být údaje vyplývající ze studie PIONEER 6. Ta nám jasně ukázala, že p.o. forma semaglutidu splňuje nutný požadavek KV bezpečnosti ve svém primárním endpointu (výskyt KV úmrtí, prvního nefatálního IM a nefatální CMP). Při další analýze jednotlivých složek tohoto endpointu pak bylo prokázáno snížení KV mortality při léčbě p.o. semaglutidem a dále pak i snížení mortality ze všech příčin. Obojí chápu jako jeden z velmi zásadních přínosů léčby, protože tím prvním a nejzásadnějším cílem byla snaha ovlivnit právě mortalitní dopad choroby.

U výše uvedeného pacienta pak může být do budoucna velmi důležitý antiaterosklerotický efekt agonistů receptoru pro glukagonu podobný peptid (GLP-1RA), jejichž zástupcem je právě semaglutid – a to nejen nepřímým vlivem přes pokles hmotnosti, HbA_1c a TK, ale především přímým působením na cévní stěnu, kdy dochází ke snížení intramurální akumulace lipidů, poklesu zánětu a proliferace myocytů a zlepšení funkce endotelu (↑ oxidu dusnatého [NO] a ↓ intercelulárních adhezních molekul 1 [ICAM-1] / adhezního proteinu cévních buněk [VCAM-1]). Ve studiích PIONEER 2, 3, 8 došlo proti zvoleným komparátorům (empagliflozin, sitagliptin, placebo) k většímu snížení obvodu pasu u nemocných užívajících p.o. semaglutid. Zavedením léčby p.o. semaglutidem u referovaného pacienta se tak snažíme řešit samou podstatu problému, který rozhodně není definitivně vyřešen implantací stentu do koronárního řečiště. Je to totiž proces doživotní, progredující s různou intenzitou a také celotělový, neomezující se jen na jeden orgán.

Ateroskleróza je kontinuální proces s nutností ovlivnění řady rizikových faktorů, takže už z podstaty potřebujeme zasahovat patofyziologické procesy kombinací nejrůznějších léků. Zatím neexistuje univerzální všelék. Je také potřeba myslet na fakt, že ateroskleróza je celotělový proces, který není omezen jen na postižení třeba koronárního řečiště. Dalšími dvěma neméně důležitými lokalitami, kde by mohlo dojít k projevu aterosklerózy, jsou tepny dolních končetin (s manifestací v podobě ICHDK) a tepenné řečiště zásobující CNS (s manifestací v podobě CMP). Absence subjektivních příznaků při průkazu ICHS u pacienta z výše uvedené kazuistiky by nás pak měla vést k aktivnímu přístupu a obě lokality prověřit dříve, než dojde k možnému kompletnímu tepennému uzávěru s nevratnými změnami ve zdravotním stavu.

Právě aktivní přístup ve vyhledávání subklinického KV postižení diabetiků, u nichž často absentují zjevné symptomy, je velmi důležitý. S tím také souvisí otázka včasnosti a míry agresivity léčby. Jak uvádí nadpis tohoto článku, možná platí „čím dříve, tím lépe“ a možná také „čím níže, tím lépe“. Pomalu nás to pak navádí k myšlence, zda nezahajovat léčbu DM2 rovnou dvojkombinací antidiabetik, a nikoliv jen metforminem. Možná jedině tak můžeme ovlivnit ten nejdůležitější skrytý cíl, jímž je snížení celkové a kardiovaskulární mortality, sice zdánlivě ležící v daleké budoucnosti, ta se ale velmi rychle může stát horkou přítomností.

MUDr. Petr Maule
Diabetologická a endokrinologická ambulance, DIEN SERVIS, s. r. o., Humpolec

Literatura:
1. SPC Rybelsus. Dostupné na: https://www.novonordisk.cz/content/dam/nncorp/cz/cs/vpois/DIA/Rybelsus-SPC_3mg_7mg_14mg_25%20mg_50mg.pdf
2. Husain M., Birkenfeld A. L., Donsmark M. et al.; PIONEER 6 Investigators. Oral semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2019; 381 (9): 841–851.
3. Sorli C., Harashima S., Tsoukas G. M. et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide monotherapy versus placebo in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 1): a double-blind, randomised, placebo-controlled, parallel-group, multinational, multicentre phase 3a trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2017; 5 (4): 251–260.
4. Ahrén B., Masmiquel L., Kumar H. et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily sitagliptin as an add-on to metformin, thiazolidinediones, or both, in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 2): a 56-week, double-blind, phase 3a, randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2017; 5 (5): 341–354.
5. Ahmann A. J., Capehorn M., Charpentier G. et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus exenatide ER in subjects with type 2 diabetes (SUSTAIN 3): a 56-week, open-label, randomized clinical trial. Diabetes Care 2018; 41 (2): 258–266.
6. Aroda V. R., Bain S. C., Cariou B. et al. Efficacy and safety of once-weekly semaglutide versus once-daily insulin glargine as add-on to metformin (with or without sulfonylureas) in insulin-naive patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, multinational, phase 3a trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2017; 5 (5): 355–366.
7. Rodbard H., Lingvay I., Reed J. et al. Efficacy and safety of semaglutide once-weekly vs placebo as odd-on to basal insulin alone or in combination with metformin in subjects with type 2 diabetes (SUSTAIN 5). Diabetologia 2016; (59, Suppl. 1): S364–365.
8. Pratley R. E., Aroda V. R., Lingvay, I. et al.; SUSTAIN 7 Investigators. Semaglutide versus dulaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 7): a randomised, open-label, phase 3b trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2018; 6 (4): 275–286.
9. Rodbard H. W., Rosenstock J., Canani L. H. et al.; PIONEER 2 Investigators. Oral semaglutide versus empagliflozin in patients with type 2 diabetes uncontrolled on metformin: the PIONEER 2 trial. Diabetes Care 2019; 42 (12): 2272–2281.
10. Rosenstock J., Allison D., Birkenfeld A. L. et al.; PIONEER 3 Investigators. Effect of additional oral semaglutide vs sitagliptin on glycated hemoglobin in adults with type 2 diabetes uncontrolled with metformin alone or with sulfonylurea: the PIONEER 3 randomized clinical trial. JAMA 2019; 321 (15): 1466–1480.
11. Zinman B., Aroda V. R., Buse J. B. et al.; PIONEER 8 Investigators. Efficacy, safety, and tolerability of oral semaglutide versus placebo added to insulin with or without metformin in patients with type 2 diabetes: the PIONEER 8 trial. Diabetes Care 2019; 42 (12): 2262–2271.

Publikováno rovněž v tištěné podobě v časopisu Kazuistiky v diabetologii. 

Zkrácená informace o léčivém přípravku Rybelsus® ZDE.

Zkrácená informace o léčivém přípravku Ozempic® ZDE.

CZ24RYB00460