Imunogenicita anti-TNF léčiv může mít dopad na jejich farmakokinetiku i účinnost

Cíle klinického hodnocení

Hlavním cílem mezinárodní neintervenční průřezové studie bylo zhodnotit výskyt protilátek proti léčivu (ADA − anti-drug antibodies) u nemocných s revmatoidní artritidou, kteří byli léčeni anti-TNF terapií. Dalším cílem potom bylo hledání souvislosti mezi výskytem ADA a sérovou koncentrací léčiv, jejich účinností a klinickými výsledky udávanými pacientem.

Sledované parametry

Do klinického hodnocení byli zařazeni dospělí nemocní léčení nepřetržitě po dobu 6‒24 měsíců etanerceptem (ETN), adalimumabem (ADL) nebo infliximabem (IFX). Sérová koncentrace léčiva (tzv. trough koncentrace, tj. nejnižší koncentrace dosažená před podáním další dávky) a koncentrace ADA byly měřeny vždy ≤ 2 dny před plánovaným podáním další dávky. Účinnost byla hodnocena pomocí skóre DAS28 (Disease Activity Score 28) a dále na základě sledování incidence remisí a stavu nízké aktivity onemocnění (LDA – low disease acitivity). Z nežádoucích příhod byly sledovány reakce v místě podání, sérová nemoc a tromboembolické příhody.

Pacientská populace

Celkem 595 sledovaných nemocných bylo léčeno ETN (n = 200), ADL (n = 199) a IFX (n = 196), přičemž základní demografické ukazatele byly ve všech 3 skupinách podobné. Průměrná délka terapie činila 14,6 měsíce u ETN, 13,5 měsíce u ADL a 13,1 měsíce u IFX.

Výsledky observace

Výskyt ADA

Pozitivita ADA byla potvrzena pouze u nemocných léčených ADL (31,2 %) a IFX (17,4 %). Současné užívání methotrexátu nemělo statisticky signifikantní vliv na přítomnost ADA.

Vliv ADA na farmakokinetiku léčiv

Pacienti s pozitivitou výskytu ADA měli oproti pacientům s negativitou výrazně nižší průměrné sérové trough koncentrace příslušných cílených léčiv, a to o 80,5 % u ADA (p < 0,0001) a o 98,0 % u IFX (p = 0,0003).

Vliv ADA na účinnost léčiv

Jak u ADL, tak u IFX byly nalezeny statisticky signifikantní rozdíly v hodnotě CRP a sedimentace erytrocytů mezi skupinami s pozitivitou a negativitou ADA. Zjištěna byla také pozitivní korelace titru ADA s hodnotami CRP (p < 0,0001 pro ADL; p = 0,0001 pro IFX) a sedimentace (p = 0,0124 pro ADL; p = 0,0001 pro IFX). V případě ADL pak nižší trough koncentrace léčiva signifikantně korelovala s horšími výsledky jednotlivých součástí klinického skóre DAS28 a rovněž s horšími výsledky hodnocení kvality života měřené pomocí dotazníku HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire – Disability Index).

V souhrnné analýze dat pacientů léčených všemi 3 cílenými léčivy se prokázalo, že remise nastala častěji u pacientů s negativitou ADA (46,7 vs. 30,9 %; p = 0,0046). Vliv ADA na incidenci LDA nebyl potvrzen.

Nežádoucí příhody

Incidence sledovaných nežádoucích příhod byla nízká. Nejčastější příhoda, reakce v místě vpichu, se vyskytla u 17 nemocných léčených ETN a u 10 nemocných léčených ADL. Infuzní reakce byla zaznamenána u 4 pacientů léčených IFX. Nepodařilo se zjistit žádnou souvislost mezi pozitivitou ADA a výskytem sledovaných nežádoucích příhod.

Závěr

V této observační klinické studii nebyla pozorována tvorba protilátek proti etanerceptu, což je v souladu s předchozími poznatky o struktuře a nižší imunogenicitě této molekuly. Studie rovněž naznačuje, že pokles sérové koncentrace léčiv v důsledku ADA může být spojen s horšími klinickými výsledky léčby i horší kvalitou života nemocného. Pro přesnější posouzení vlivu ADA na účinnost cílené anti-TNF terapie však bude třeba provést ještě další, longitudinální hodnocení.

(jam)

Zdroj: Moots R. J., Xavier R. M., Mok C. C. et al. The impact of anti-drug antibodies on drug concentrations and clinical outcomes in rheumatoid arthritis patients treated with adalimumab, etanercept, or infliximab: results from a multinational, real-world clinical practice, non-interventional study. PLoS One 2017; 12 (4): e0175207, doi: 10.1371/journal.pone.0175207.