Implantát na bázi buněk jako stabilní systém podávání biologické terapie

Současná léčba revmatoidní artritidy

Léčba autoimunitních onemocnění se zásadně změnila s dostupností biologické léčby. Nicméně přibližně 40 % pacientů trpících revmatoidní artritidou (RA) na tuto léčbu nereaguje. Dlouhodobé užívání biologické léčby ovlivňuje imunitní systém a u pacientů může způsobit vyšší riziko infekce. Biologická léčba je podávána v konstantních dávkách bez ohledu na aktuální závažnost RA, a proto se autoři recentně publikované práce zaměřili na vytvoření systému, který by byl schopen dávkovat biologické léčivo v závislosti na aktuálním stavu onemocnění. 

Samoregulační systém dávkování 

Autoři využili technologie CRISPR-Cas9 a vytvořili samoregulační syntetický cirkulární genový konstrukt, který vložili do indukovaných pluripotentních kmenových buněk (iPSC − induced pluripotent stem cells). Tyto buňky byly následně dopraveny do bioarteficiálního implantátu, kde byla ověřena jejich schopnost in vitro a in vivo produkovat biologické látky inhibující cytokiny v závislosti na přítomnosti zánětlivých signálů, jako jsou interleukin 1 (IL-1) a tumor nekrotizující faktor alfa (TNF-α). Tento systém je regulován pomocí zpětné vazby, a tím zajišťuje produkci inhibitorů pouze za přítomnosti zánětlivých signálů. 

Ověření funkce systému v myším modelu

Pro ověření, zda je tento systém možné použít v terapii onemocnění, byl implantát s diferencovanými iPSC (buňky podobné chondrocytům s vysokou mírou produkce matrix bohaté na proteoglykany) vložen subkutánně do myšího modelu inflamatorní artritidy, která je závislá na přítomnosti IL-1. Implantáty se ukázaly jako dlouhodobý (až 5 týdnů) a stabilní systém doručování léků in vivo, který je schopen reaktivace (i po 30 dnech bez aktivačního signálu) a deaktivace. 

Je léčba implantáty efektivní? 

Implantáty byly zavedeny na hřbetní stranu myší a efektivita terapie byla měřena po úplné rekonvalescenci ze zákroku. V myším modelu revmatoidní artritidy prokázala terapie prostřednictvím implantátu zlepšení u měřitelných ukazatelů závažnosti RA, jako jsou bolest kloubů, strukturální poškození a systémový i lokální zánět, a terapie se ukázala jako superiorní vůči nasazení chorobu modifikujících antirevmatik (DMARDs). Terapeutické implantáty kompletně zabránily erozi kostí a zvýšené citlivosti na bolest. Těchto výsledků se nedaří dosáhnout se standardní léčbou pomocí DMARDs, eventuálně biologik.

Shrnutí a závěr

Implantáty jsou tvořené z modifikovaných iPSC buněk diferencovaných do chrupavkové tkáně. Modifikované iPSC obsahují konstrukt vytvořený technologií CRISPR-Cas9, ze kterého dochází k expresi inhibitoru (IL-1Ra) pouze za přítomnosti prozánětlivých signálů. Tento systém doručování léčiva se ukázal v myším modelu RA jako efektivní a v některých ohledech převyšuje v současnosti používaná léčiva.   

(eko)

Zdroj: Choi Y. R., Collins K. H., Springer L. E. et al. A genome-engineered bioartificial implant for autoregulated anticytokine drug delivery. Sci Adv 2021; 7 (36): eabj1414, doi: 10.1126/sciadv.abj1414.