Strategie k redukci rizika krvácení při antitrombotické terapii

Úvod

Intracerebrální krvácení (ložiska větší než 5–10 mm) a mikrokrvácení (malá depozita hemosiderinu do velikosti 5–10 mm) jsou spojena s vyšším rizikem dalšího krvácení do mozku. Přínos antitrombotické léčby v rámci kardiovaskulární prevence je neoddiskutovatelný. V souvislosti s užíváním warfarinu pro fibrilaci síní se však incidence intrakraniálního krvácení zpětinásobila a zvýšila se i mortalita na toto onemocnění.

Skóre HAS-BLED

Intrakraniální krvácení je nejzávažnější komplikací perorálních antitrombotik: kyselina acetylsalicylová (ASA) zvyšuje riziko intrakraniálního krvácení o 40 %, warfarin pak dokonce až o 200 %. Toto riziko je možné odhadnout pomocí skóre HAS-BLED (hypertension, abnormal renal/liver function, stroke, bleeding history or predisposition, labile INR, elderly, drugs/alcohol). Za každý rizikový faktor – tj. hypertenzi, abnormální funkci jater a/nebo ledvin, iktus, anamnézu krvácení, nestabilní hodnoty INR při léčbě, věk > 65 let, konzumaci vyšších dávek alkoholu a/nebo léků zvyšujících riziko krvácení – se počítá jeden bod. Při hodnotách skóre HAS-BLED > 3 z maximálních 9 je během terapie nutná zvýšená opatrnost.

NOACs a nižší riziko krvácení

V prevenci cévní mozkové příhody u fibrilace síní jsou efektivní antagonisté vitaminu K (warfarin) i modernější léky ze skupiny NOACs (non-vitamin K oral anticoagulants, nověji se používá zkratka DOACs − direct oral anticoagulants). Warfarin se používá po několik desítek let a jeho nežádoucí účinky jsou velmi dobře známé (potravinové a lékové interakce, nutnost pravidelných kontrol, časté krvácivé komplikace). Skupina NOACs byla vytvořena s cílem snížit výskyt krvácivých komplikací při zachování stejné či vyšší účinnosti a adherence pacientů oproti léčbě antagonisty vitaminu K. Jedna z četných metaanalýz klinických studií sledujících pacienty léčené warfarinem (n = 29 272) vs. NOACs (n = 42 411) ukázala, že NOACs ve vyšších dávkách signifikantně redukovala výskyt cévní mozkové příhody (CMP) nebo systémové embolizace (SE) o 19 %, a to hlavně díky snížení výskytu hemoragické cévní mozkové příhody. Mortalita byla o 10 % nižší u pacientů s NOACs a počet intrakraniálních krvácení klesl na polovinu, zvýšil se jen počet gastrointestinálních krvácení (pozn.: vyjma apixabanu). Snížení výskytu intrakraniálního krvácení u pacientů léčených NOACs ve srovnání s warfarinem nebylo závislé na hladině INR.

Podle společného doporučení American Heart Association a American Stroke Association z roku 2014 se u pacientů s nevalvulární fibrilaci síní v prevenci rekurentních cévních mozkových příhod indikují antagonisté vitaminu K a NOACs (a to s následující sílou doporučení: apixaban Ia, dabigatran Ib, rivaroxaban IIab). Volba antikoagulačního léčiva je vysoce individualizovaný proces, což potvrzují i doporučené postupy European Heart Rhythm Association (EHRA). Všechna současná doporučení odkazují na příznivé účinky NOACs (prokázané v klinických studiích) v primární i sekundární prevenci CMP a SE u nemocných s nevalvulární fibrilací síní, v prevenci pooperačních tromboembolických komplikací (po operacích velkých nosných kloubů) a v léčbě a prevenci rekurence hluboké žilní trombózy a plicní embolie.

Podle doporučení European Society of Cardiology (ESC) by měla u většiny pacientů s nevalvulární fibrilací síní dostat přednost NOACs před antagonisty vitaminu K. Antiagregancia v monoterapii se považují za nevhodná a v této indikaci již místo nemají.

Studie s apixabanem

Všechny studie prokázaly při hodnocení účinnosti ve srovnání s warfarinem noninferioritu NOACs, apixaban pak dokonce superioritu. Ve studii ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thrombo-embolic Events in Atrial Fibrillation) byl navíc při léčbě apixabanem zároveň zaznamenán významně nižší výskyt závažných krvácivých příhod a bylo potvrzeno zhruba 2× nižší riziko smrtelného krvácení v porovnání s warfarinem.

U pacientů nevhodných k léčbě warfarinem byla srovnána účinnost a bezpečnost antiagregační terapie kyselinou acetylsalicylovou s apixabanem: opět bylo prokázáno nižší kumulativní riziko vzniku cévní mozkové příhody a systémové embolie v závislosti na čase ve prospěch apixabanu, ovšem – a to je podstatnější – za srovnatelného bezpečnostního profilu (studie AVERROES).

Jelikož jsou provedené studie s NOACs velmi heterogenní, nelze s jistotou potvrdit, který preparát z dané skupiny má nejlepší poměr prospěchu k rizikům. Předpokládá se však, že by to mohl být právě apixaban v dávce 5 mg 2× denně, jelikož má výbornou účinnost u široké škály pacientů s nízkou pravděpodobností výskytu krvácení.

Kombinační terapie orálními antikoagulancii a antiagregancii

Část pacientů (cca 15 %) s fibrilací síní má současně v anamnéze infarkt myokardu a u dalších 5–15 % dojde během života k situaci, kdy bude nutné zavést stent. To vyžaduje velmi pečlivé vybalancování vhodné léčby s ohledem na riziko krvácení, cévních mozkových příhod a akutních koronárních syndromů. Současné podávání perorálních antikoagulancií a protidestičkové léčby samozřejmě zvyšuje absolutní riziko závažného krvácení.

Nedávná metaanalýza zahrnující 30 866 pacientů, kteří recentně prodělali akutní koronární syndrom, hodnotila efekt přidání NOAC k protidestičkové léčbě jedním preparátem (4 135 pacientů) nebo duální antiagregací, tzv. DAPT – dual antiplatelet therapy (26 731 pacientů). Přidání NOAC zvýšilo riziko krvácení o 79–134 %, výskyt rekurentní cévní mozkové příhody však u pacientů bez fibrilace síní snížilo jen minimálně. U pacientů s fibrilací síní se stabilní ischemickou chorobou srdeční bez anamnézy akutního koronárního syndromu (AKS) nebo perkutánní koronární intervence (PCI) v posledních 12 měsících je doporučena monoterapie orálními antikoagulancii, nikoliv kombinace s antiagregační léčbou. U pacientů léčených pro AKS a u těch, kde je prováděna PCI, je vhodná krátkodobá terapie složená z perorálního antikoagulans, klopidogrelu a kyseliny acetylsalicylové.

(epa)

Zdroje:
1. Haley K. E., Greenberg S. M., Gurol M. E. Cerebral microbleeds and macrobleeds: should they influence our recommendations for antithrombotic therapies? Curr Cardiol Rep 2013; 15 (12): 425, doi: 10.1007/s11886-013-0425-8.
2. Kirchhof P., Benussi S., Kotecha D. et al. 2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaboration with EACTS. Eur Heart J 2016; 37 (38): 2893–2962, doi: 10.1093/eurheartj/ehw210.
3. O’Donnell M. J., Eikelboom J. W., Yusuf S. et al. Effect of apixaban on brain infarction and microbleeds: AVERROES-MRI assessment study. Am Heart J 2016; 178: 145–150, doi: 10.1016/j.ahj.2016.03.019.
4. Apixaban má přesvědčivá data o své účinnosti a bezpečnosti. Medical Tribune 2016; 12 (12): D2−D3.