Data z reálné praxe potvrdila superioritu apixabanu ve snížení rizika závažného krvácení u pacientů s nevalvulární fibrilací síní

Antitrombotická terapie u nevalvulární fibrilace síní

Nevalvulární fibrilace síní (NVAF) je nejčastěji se vyskytující arytmií. Přítomnost NVAF až pětinásobně zvyšuje riziko vzniku ischemické cévní mozkové příhody (CMP), což má za následek vysokou morbiditu a mortalitu. Kromě pacientů, jejichž riziko je nízké, se všem ostatním k prevenci CMP doporučuje antitrombotická terapie spočívající v podávání perorálních antikoagulacií. Desítky let se v této indikaci užívají antagonisté vitaminu K (warfarin). Léčba warfarinem musí být dobře kontrolovaná a vyžaduje pravidelnou úpravu dávkování.

Doporučené postupy ECS pro léčbu NVAF uvádějí jako alternativu warfarinu použití nových perorálních antikoagulancií (NOACs – non-vitamin K oral anticoagulants). Výsledky randomizovaných klinických studií ukázaly, že NOACs mají v porovnání s warfarinem minimálně srovnatelnou účinnost, vyšší bezpečnost a komfort užívání. Na rozdíl od antagonistů vitaminu K, blokujících tvorbu několika aktivních koagulačních faktorů (faktory II, VII, IX a X), NOACs blokují aktivitu jediného kroku v procesu koagulace. Používají se látky ze dvou skupin. Ke xabanům, inhibitorům faktoru Xa, patří apixaban, rivaroxaban a edoxaban. Z gatranů, přímých inhibitorů trombinu (faktoru IIa), se používá dabigatran.

Riziko krvácení

Je-li u NVAF indikováno podávání perorálních antikoagulancií, je u většiny pacientů doporučeno zvážit spíše některé z NPA. Pacienti užívající antitrombotickou léčbu však mohou být ohroženi vznikem závažného krvácení, zejména intracerebrálního, které je obávanou komplikací spojenou s rizikem úmrtí nebo invalidity. Při podávání warfarinu je riziko krvácení v porovnání s neléčenou populací téměř dvojnásobné. Nově zveřejněná retrospektivní kohortová analýza dat z reálné praxe využila záznamy amerických databází Truven MarketScan Commercial a Medicare k porovnání rizika výskytu prvního závažného krvácení u pacientů s NVAF léčených warfarinem a NPA.

Analýza rizika závažného krvácení z reálné praxe

Pro účel této analýzy byli vybráni dospělí pacienti, kterým byl v období od 1. ledna do 31. prosince 2013 nově předepsán apixaban (5 a 2,5 mg 2× denně), dabigatran (150 a 75 mg 2× denně), rivaroxaban (20 a 15 mg 1× denně) nebo titrovaná dávka warfarinu. Hodnoceny byly údaje od celkem 29 338 pacientů starších 18 let s alespoň jedním záznamem o diagnóze NVAF na začátku studie a před předepsáním jakékoliv dávky prvního perorálního antikoagulacia, bez předchozí antikoagulační terapie a bez anamnézy onemocnění srdečních chlopní, přechodné atriální fibrilace, kardiovaskulárního chirurgického zákroku nebo venózní tromboembolie na začátku studie. Nejvyšší věk, skóre dle CHA₂DS₂-VASc a Charlsonův index komorbidit měli pacienti léčení warfarinem, následovaní pacienty s apixabanem, rivaroxabanem a dabigatranem.

Apixaban užívalo celkem 2 402 (8,19 %) pacientů, z toho 2 057 (85,6 %) dávku 5 mg. Dabigatran byl předepsán 4 173 (14,22 %) pacientům, z toho jich 3 768 (90,3 %) užívalo dávku 150 mg. Celkem 10 050 pacientů (34,26 %) užívalo rivaroxaban, 8 066 (80,3 %) z nich dávku 20 mg. Warfarin v titrované dávce byl předepsán 12 713 (43,33 %) pacientům.

Střední doba sledování pacientů byla u apixabanu 90,37 dne, u dabigatranu 126,74 dne, u rivaroxabanu 117,71 dne a u warfarinu 127,55 dne. První závažné krvácení bylo definováno jako krvácení vyžadující hospitalizaci, ke kterému došlo v průběhu užívání perorálních antikoagulancií nebo během 30 dnů od vydání posledního předpisu.

Výsledky

Po adjustaci výsledků na rozdíly ve vstupních charakteristikách pacientů bylo zjištěno, že incidence závažných krvácení (krvácení vyžadující hospitalizaci na 100 pacientoroků) činila u pacientů užívajících warfarin 4,66 %, apixaban 2,35 %, rivaroxaban 4,57 % a dabigatran 3,38 %.

Poměr rizik závažných krvácení při užívání jednotlivých NOACs byl v porovnání s warfarinem: pro apixaban HR = 0,52 (95% CI 0,30–0,89; p = 0,018), pro rivaroxaban HR = 1,13 (95% CI 0,91–1,41; p = 0,2618) a pro dabigatran HR = 0,88 (95% CI 0,64–1,21; p = 0,4458). Výskyt závažného krvácení vyžadujícího hospitalizaci byl u pacientů užívajících rivaroxaban a dabigatran srovnatelný s pacienty léčenými warfarinem. Pouze u pacientů užívajících apixaban byl proti warfarinu výskyt závažného krvácení vyžadujícího hospitalizaci signifikantně nižší.

V porovnání s pacienty, kterým byl nově nasazen apixaban, měli větší riziko vzniku závažného krvácení nemocní s nově nasazeným warfarinem (HR = 1,93; 95% CI 1,12–3,33; p = 0,018) nebo rivaroxabanem (HR = 2,19; 95% CI 1,26–3,79; p = 0,0052). U pacientů s dabigatranem byl v porovnání s apixabanem pozorován nesignifikantní (HR = 1,71; 95% CI 0,94–3,1; p = 0,079) trend k častějšímu výskytu závažného krvácení.

Uvedená studie má určité limity. Retrospektivní analýza neumožňuje určení příčinné souvislosti (pouze stanovení asociací mezi proměnnými). Analýza byla provedena na vzorku americké populace, a je tedy obtížné zobecnit výsledky pro jiné populace. Komorbidity byly stanovené na základě kódování diagnóz bez hodnocení klinického stavu a laboratorních parametrů. K adjustaci rozdílů v demografických a klinických charakteristikách pacientů byly použity statistické metody a výsledky mohou být kvůli neměřitelným proměnným ovlivněné přítomností matoucích činitelů. Analýza elektronických záznamů s sebou nese možnost neúplnosti dat a omylů v zadávání kódů. Nebyl hodnocen edoxaban, který ve sledovaném období ještě nebyl k dispozici. Výsledky této analýzy však potvrdily poznatky, které byly již dříve získány z randomizovaných klinických studií. Poskytují tak dodatečné údaje k tvorbě informovaných léčebných rozhodnutí.

Apixaban

Apixaban je silný perorální reverzibilní přímý a vysoce selektivní inhibitor aktivního místa faktoru Xa. Pro antitrombotické působení nevyžaduje antitrombin III. Apixaban inhibuje volný a v koagulu vázaný faktor Xa a protrombinázovou aktivitu. Je schválen pro prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s NVAF a s jedním nebo více rizikovými faktory, dále pro prevenci žilních tromboembolických příhod u dospělých pacientů, kteří podstoupili elektivní náhradu kyčelního či kolenního kloubu, a pro léčbu a prevenci hluboké žilní trombózy a plicní embolie.

Závěr

Analýza dat z reálné praxe potvrdila výsledky získané v randomizovaných klinických studiích a ukázala, že v porovnání s warfarinem je na rozdíl od rivaroxabanu a dabigatranu použití apixabanu u pacientů s NVAF spojeno se signifikantně nižším rizikem vzniku závažného krvácení vyžadujícího hospitalizaci.

(blu)

Zdroje:
1. Lip G. Y. H. et al. World comparison of major bleeding risk among non-valvular atrial fibrillation patients newly initiated on apixaban, dabigatran, rivaroxaban or warfarin. ESC Congress London, 2015 Sep 1; P6217.
2. SPC Eliquis. Dostupné na: http://www.ema.europa.eu/docs/cs_CZ/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002148/WC500107728.pdf
3. Camm A. J. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. An update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J 2012; 33: 2719–2747.